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摘要：大豆異黃酮（Soy Isoflavone）是主要存在于豆類(lèi)植物中的一類(lèi)具有特殊生理功能的化合物，其結構與雌激素相似，故能夠與雌激素受體相結合，從而表現出兩種重要的生物學(xué)活性：雌激素樣活性和抗雌激素樣活性。流行病學(xué)調查研究表明大豆異黃酮具有改善婦女更年期綜合征癥狀，抑制婦女絕經(jīng)后骨量快速丟失的作用。本研究利用去卵巢大鼠作為更年期動(dòng)物模型，進(jìn)行了大豆異黃酮的安全性檢驗；首次在中國北方地區通過(guò)嚴格篩選試驗對象，從多方面進(jìn)行大豆異黃酮防治更年期綜合征及其引發(fā)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用研究，并從細胞因子水平上探討大豆異黃酮防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用機理，主要結論如下：（1）大豆異黃酮對切除卵巢后的大鼠的各臟器，尤其是對大鼠的子宮萎縮無(wú)明顯影響，病理學(xué)檢查無(wú)明顯病理改變；（2）大豆異黃酮顯著(zhù)降低了更年期婦女的Kupperman評分，顯著(zhù)改善了婦女更年期癥狀；（3）通過(guò)超聲方法檢測試驗對象骨密度，結果表明大豆異黃酮可顯著(zhù)增加更年期婦女的脛骨骨密度；（4）酶聯(lián)免疫學(xué)方法檢測試驗對象血清中白細胞介素-6和腫瘤壞死因子，結果表明大豆異黃酮可能是通過(guò)降低這兩種細胞因子的水平來(lái)防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的。
關(guān)鍵詞：大豆異黃酮 植物雌激素 安全性檢驗 更年期綜合征 骨質(zhì)疏松
大豆異黃酮（soy isoflavone） 是一類(lèi)植物雌激素，主要有金雀異黃素（染料木黃酮，genistein）和大豆苷原（daidzein）兩種，其結構與雌激素相似，故能夠與雌激素受體（Ers）結合，從而表現出兩種重要的生物學(xué)活性：雌激素活性和抗雌激素活性。女性更年期，世界衛生組織定義為圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期。這是女性從性成熟期逐漸進(jìn)入老年期的過(guò)渡階段，是人體衰老進(jìn)程中一個(gè)重要而且生理變化特別明顯的階段[2,3]，更年期婦女綜合征已成為影響婦女健康的嚴重問(wèn)題，其中絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥是其主要并發(fā)癥。至今為止，國內外已經(jīng)進(jìn)行了很多有關(guān)大豆異黃酮與更年期婦女綜合征之間關(guān)系的流行病學(xué)研究[4-5 ]。圍絕經(jīng)期癥候群其發(fā)生情況和嚴重程度在個(gè)體上因人而異。雌激素水平降低，對成骨細胞的刺激減弱，使骨形成和骨吸收平衡失調，導致絕經(jīng)婦女骨吸收超過(guò)骨形成而導致骨鈣丟失，骨的快速丟失導致骨質(zhì)疏松癥，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病的最重要的原因。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松發(fā)病率是同齡男性的6倍，其直接后果是骨折，嚴重影響生活質(zhì)量。目前，對于外源性雌激素抑制骨吸收，降低骨的重建率，可阻止絕經(jīng)后婦女骨量丟失已得到證實(shí)。雌激素補充療法還可以保持腰椎、髖部、前臂等的骨量，可減少全身各部位骨折發(fā)生危險約50%。而大豆異黃酮有類(lèi)雌激素作用，具有選擇雌激素受體與之結合發(fā)揮拮抗作用，阻止雌二醇DNA的激活和蛋白質(zhì)結合，避免了上述并發(fā)癥。所以許多人提倡膳食中大豆制品的攝入來(lái)吸收植物雌激素以防治婦女更年期綜合征及其并發(fā)癥骨質(zhì)疏松。現在很多研究[8,9]把大豆異黃酮作為雌激素替代物防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。有關(guān)大豆異黃酮減少骨丟失的人體研究報道結果不一[10-12 ]，有關(guān)機制也未明[13 ]。
勿庸置疑，增加大豆及大豆制品的攝入有益于人體健康。隨著(zhù)社會(huì )的老齡化，絕經(jīng)女性的健康已引起全社會(huì )的關(guān)注，雌激素替代療法（ERT）雖療效確定，但是長(cháng)期應用雌激素的安全性（乳癌發(fā)生率及已患癌癥復發(fā)率的影響，子宮癌、膽結石及深部靜脈血栓的可能性）、可耐受性（因子宮出血停藥）等問(wèn)題仍在研究之中，使患者感到不安，而且絕經(jīng)女性不愿接受ERT，因此大豆異黃酮在女性雌激素依賴(lài)性疾病中具有很好的應用前景。本項研究通過(guò)人群膳食干預試驗，在中國北方地區首次進(jìn)行了大豆異黃酮對婦女更年期綜合征的作用研究，主要通過(guò)Kupperman評分調查服用大豆異黃酮后更年期癥狀的改善情況，測定受試者骨密度、性激素水平、血脂水平，從細胞因子（IL-6和TNF-α）水平上探討大豆異黃酮改善更年期婦女骨質(zhì)密度的可能機制，并且通過(guò)切除卵巢后的更年期動(dòng)物模型考察大豆異黃酮的安全性。
（一）大豆異黃酮對婦女更年期綜合征及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用
一、材料與方法
1、研究對象
選擇４５歲～５５歲之間，絕經(jīng)５年以?xún)惹矣懈昶诰C合征癥狀的圍絕經(jīng)期婦女９０人為研究對象，排除停經(jīng)五年以上者或５５歲以上者；妊娠或哺乳期婦女、過(guò)敏體質(zhì)者；晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力；合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發(fā)性疾病、精神病患者；長(cháng)期服用其它相關(guān)藥物、保健食品不能立即停用者；不符合納入標準，未按規定食用，無(wú)法判定療效和資料不全影響效果和安全性判定者。
2、方法
２１ 治療及分組
９０人隨機雙盲分為兩組，大豆異黃酮９０ ｍｇｄ組和安慰劑對照組，每組４５人。試驗期限六個(gè)月，兩組在年齡、絕經(jīng)年限、體重、孕產(chǎn)次等指標分布上無(wú)顯著(zhù)性差異。
２２ 檢測指標
婦女更年期綜合征采用國際統一評價(jià)標準Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ評分調查問(wèn)卷進(jìn)行評價(jià)；采用Ｓｕｎｌｉｇｈｔ超聲定量骨密度測定儀（以色列生產(chǎn)）測量受試對象橈骨遠端和脛骨中段骨密度（ＢＭＤ）；采用７Ｓ９型全自動(dòng)生化分析儀（美國Ｂｅｃｋｍａｎ公司生產(chǎn)）測定血清鈣、血清磷和堿性磷酸酶，方法分別是離子電極法、磷鉬酸法和硝基苯速率法。
3、大豆異黃酮服用方案
大豆異黃酮本實(shí)驗室自制，為從大豆豆胚中提取，經(jīng)低溫噴霧干燥獲得。經(jīng)ＨＰＬＣ法測定大豆異黃酮含量為８５％，按比例配以淀粉混和制成每粒含大豆異黃酮２２５ｍｇ的膠囊。根據國內外研究資料，防治更年期綜合征和骨質(zhì)疏松的大豆異黃酮劑量一般在５０～９０ｍｇｄ１４。全部試食對象每日口服大豆異黃酮膠囊２次，每次２粒（即每人每天共攝入大豆異黃酮９０ｍｇ）。安慰劑膠囊主要由淀粉制成。
4、統計方法處理
所有結果均以均數χ±標準差（χ±ｓ）表示，采用ＳＡＳ ６１２統計軟件進(jìn)行統計分析。
二、結果
1、更年期癥狀改善情況（Kupperman評分）（見(jiàn)表1和表2）
Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ評分法根據曹澤毅主編１５《 中華婦產(chǎn)科學(xué)》（下冊）絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后疾病中評分方法。
服用大豆異黃酮六個(gè)月后，從自身比較來(lái)看，劑量組試驗對象全部１２項指標均得到改善，評分減少有統計學(xué)意義 ，對照組除了潮熱出汗、失眠和泌尿系感染外其他指標也有所改善；從服用大豆異黃酮６個(gè)月后組間比較來(lái)看，除抑郁、眩暈、疲乏和頭痛這幾項外，在其他８項指標上劑量組都比對照組有明顯改善，具有統計學(xué)意義。
2、各部位BMD的變化（見(jiàn)表3和圖1）
服用大豆異黃酮膠囊六個(gè)月后，劑量組受試對象骨密度相比于基礎值有增加的趨勢，脛骨骨密度有顯著(zhù)性差異，但橈骨骨密度無(wú)顯著(zhù)性差異。而對照組受試對象的橈骨骨密度和脛骨骨密度與基礎值相比沒(méi)有增加，均無(wú)顯著(zhù)性差異。
3、骨代謝指標的變化情況（見(jiàn)表4）
服用大豆異黃酮膠囊六個(gè)月后，兩組受試對象的血清鈣均上升，且有顯著(zhù)性差異；血清磷變化不大；血清堿性磷酸酶有下降趨勢，劑量組下降明顯，有顯著(zhù)性差異。
4、血清性激素測定結果
從本試驗結果（表5）可以看出，服用大豆異黃酮6個(gè)月后，兩組試驗對象的LH、FSH水平均呈下降趨勢，劑量組的LH水平下降明顯，差別有統計學(xué)意義。兩組的E2水平均下降明顯（p<005），但對照組下降的幅度更大（見(jiàn)圖2，3）。從劑量組雌二醇水平下降趨勢上來(lái)看，前三個(gè)月E2下降明顯，與基礎值相比有統計學(xué)意義，后三個(gè)月E2水平下降趨于緩和，六個(gè)月和三個(gè)月時(shí)相比差別無(wú)統計學(xué)意義（見(jiàn)表6、7），分析這可能是由于大豆異黃酮對人體雌激素的作用需要一段時(shí)間，隨著(zhù)作用時(shí)間的延長(cháng)，提高雌激素水平的作用也越明顯。相反，對照組雌二醇水平?jīng)]有看到這種趨勢，而是呈現直線(xiàn)下降趨勢。
5、骨代謝指標測定結果（見(jiàn)表8）
服用大豆異黃酮膠囊六個(gè)月后，兩組受試對象的血清鈣均上升，且有顯著(zhù)性差異；血清磷變化不大；血清堿性磷酸酶有下降趨勢，劑量組下降明顯，有顯著(zhù)性差異（p<005）。
骨代謝指標反應靈敏、無(wú)創(chuàng )傷性，不僅可了解骨丟失和轉換的速率，而且在骨質(zhì)疏松癥患者用藥后的療效評價(jià)、療效監測方面也有其重要作用。在反映骨形成的代謝指標中，血清中堿性磷酸酶的活性可以反映骨形成的活躍程度，在絕經(jīng)后10年內血清中堿性磷酸酶所占的比例可以升高至77%，一般認為血清堿性磷酸酶的升高是伴隨著(zhù)骨吸收的亢進(jìn)而出現的代償性骨形成增加引起的，在本實(shí)驗中，劑量組試驗對象的血清堿性磷酸酶明顯降低，有統計學(xué)意義，反映了大豆異黃酮對骨吸收的抑制作用。
6、血清中細胞因子水平測定結果
從表9和圖4可見(jiàn)，服用大豆異黃酮6個(gè)月后，對照組受試對象血清中兩種細胞因子的水平變化不大，沒(méi)有顯著(zhù)性差異；而服用大豆異黃酮的劑量組受試對象血清中IL-6和TNF-α的水平均下降明顯，有顯著(zhù)性差異（ｐ＜００５）。組間比較來(lái)看（見(jiàn)表１０），試驗前兩組ＩＬ－６和ＴＮＦ－α的水平?jīng)]有顯著(zhù)性差異，而六個(gè)月試驗結束后，兩組的ＴＮＦ－α水平存在明顯差異，劑量組下降明顯。
（二）大豆異黃酮對去卵巢大鼠更年期模型的安全性研究
一、材料與方法
1 試劑
受試樣品（大豆異黃酮）：日本國立健康營(yíng)養研究所提供，總大豆異黃酮含量為４０２０％。
2 實(shí)驗動(dòng)物來(lái)源：
４月齡雌性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，購自黑龍江省藥品檢驗所動(dòng)物室，一級動(dòng)物，體重２００ｇ～２５０ｇ，共８０只。
3 動(dòng)物實(shí)驗設計
３１ 動(dòng)物喂養
雌性Ｗｉｓｔａｒ大鼠購回后，在動(dòng)物室內用普通飼料喂養１周，再用自行配制的基礎飼料喂養３天后，根據動(dòng)物體重隨機分為７組。實(shí)驗期間，大鼠單籠飼養，每日定量喂食，每周定時(shí)稱(chēng)量大鼠體重一次，記錄給食量、撒食量，
飲水量不限。動(dòng)物室溫度２０℃±２℃，相對濕度為４５％±１０％，通風(fēng)良好。
３２ 絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型建立
本研究采用腹部手術(shù)切除雙側卵巢的方法，使大鼠體內雌激素水平下降，造成大鼠更年期骨質(zhì)疏松模型。術(shù)后喂養一周，根據體重重新分組，使各組體重一致。實(shí)驗周期８周。
３３ 實(shí)驗動(dòng)物分組情況
本實(shí)驗將大鼠分為７組，分別是：
正常大鼠對照組（Ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ）：喂飼基礎飼料
假手術(shù)對照組（Ｓｈａｍ ｇｒｏｕｐ）：喂飼基礎飼料
去卵巢組包括：去卵巢對照組（Ｏｖｘ ｇｒｏｕｐ）：喂飼基礎飼料
高劑量大豆異黃酮組（Ｈ－ＳＩ）：大豆異黃酮含量０４％
中劑量大豆異黃酮組（Ｍ－ＳＩ）：大豆異黃酮含量０２％
低劑量大豆異黃酮組（Ｌ－ＳＩ）：大豆異黃酮含量００５％
雌激素對照組（ＥＣ）：己烯雌酚含量００６％
二、結果
1 對大鼠體重的影響
由表１１可以看出，實(shí)驗前，各組大鼠的平均體重沒(méi)有顯著(zhù)性差異。在實(shí)驗進(jìn)行過(guò)程中，雌激素對照組的大鼠體重從實(shí)驗開(kāi)始就呈明顯下降趨勢，第二周時(shí)與對照組和去卵巢對照組相比就有顯著(zhù)性差異（ｐ＜００１），此后，這一差異保持到實(shí)驗結束。其他各大豆異黃酮劑量組大鼠體重與去卵巢對照組相比均無(wú)顯著(zhù)性差異。
2 對臟/體比值的影響
實(shí)驗結束時(shí)，摘取大鼠的肝、脾、腎、子宮稱(chēng)重，計算各臟器與體重的比值，結果見(jiàn)表１２。
3 各組大鼠病理組織學(xué)檢查
從大鼠各臟器病理組織學(xué)檢查結果來(lái)看，各組大鼠的肝臟和腦都沒(méi)有明顯的病理改變。雌激素組的子宮發(fā)生了明顯的病理學(xué)改變：內膜上皮細胞增生，細胞呈高核狀，腺體數量增多，子宮內膜間質(zhì)細胞肥大，間質(zhì)疏松。大豆異黃酮高劑量組的子宮內膜上皮有時(shí)可見(jiàn)細胞高度不一，腺體數量及間質(zhì)無(wú)明顯變化。
討論
本研究首次在國內尤其是北方地區全面的進(jìn)行了在固定飲食條件下，大豆異黃酮對更年期婦女綜合征癥狀、四肢骨骼密度、性激素水平等的研究工作，并且通過(guò)切除卵巢后的動(dòng)物模型實(shí)驗驗證了大豆異黃酮對更年期婦女的安全性。本項研究嚴格篩選了研究對象，在主觀(guān)癥狀評定上對Kupperman評分的所有12項指標都進(jìn)行了嚴格的評定。從結果可以看出服用大豆異黃酮的劑量組試驗對象在所有12項指標上都有改善，有統計學(xué)意義；對照組大多數癥狀也得到改善，可能是由于安慰劑產(chǎn)生的主觀(guān)效應的緣故。可以看出大豆異黃酮在改善更年期綜合征癥狀上的作用很明顯，尤其是改善潮熱出汗和失眠上作用尤為突出。通過(guò)定量超聲方法檢測試驗對象骨密度，結果表明大豆異黃酮可顯著(zhù)增加更年期婦女的脛骨骨密度。另外，大豆異黃酮可降低更年期婦女體內FSH、LH的水平，抑制E2水平的下降。酶聯(lián)免疫學(xué)方法檢測試驗對象血清中IL-6和TNF-α，結果表明大豆異黃酮可能是通過(guò)降低這兩種細胞因子的水平來(lái)防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。
綜上所述，大豆異黃酮防治婦女更年期綜合征及其并發(fā)癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的動(dòng)物實(shí)驗及臨床試驗不同地區研究者的研究結果還不太一致，其可能原因如下：首先，大豆異黃酮的最佳攝入量還未有統一標準，上述研究中大豆異黃酮的用量往往是主觀(guān)性的。而且不同研究者實(shí)驗用大豆異黃酮來(lái)源及成分存在較大差異，有的是食物來(lái)源，有的是大豆異黃酮，還有的是大豆異黃酮中的某一單體，所觀(guān)察到的結果有可能受食物中的成分及大豆異黃酮中單體成分之間比例的影響。第二，大豆異黃酮代謝吸收受腸道菌群、膳食以及內源性雌激素水平的影響，因此，即使大豆異黃酮攝入量相同，不同個(gè)體血漿異黃酮濃度也有很大的差異。第三，不同研究者的實(shí)驗設計方案不同，尤其是臨床試驗結果受研究對象和觀(guān)察例數等諸多因素的影響。雖然對大豆異黃酮防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥作了不少研究，但仍需大量長(cháng)期的人體研究以徹底證明其臨床有效性和安全性。大豆異黃酮對骨代謝調節作用的機制不明之處還很多，還需進(jìn)一步深入探討。現已證實(shí)，除防治骨質(zhì)疏松癥外，大豆異黃酮對絕經(jīng)后婦女還發(fā)揮著(zhù)多重有益的作用。因此，大豆異黃酮及其衍生物是一類(lèi)具有良好開(kāi)發(fā)和應用前景的保健品及藥物。
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作者簡(jiǎn)介：崔洪斌，遲曉星 | 