王丹華
中國醫學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫科大學(xué)

作者簡(jiǎn)介
　　王丹華，女，中國醫學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫科大學(xué)北京協(xié)和醫院兒科主任、教授、博士生導師，并擔任中華醫學(xué)會(huì )圍產(chǎn)分會(huì )中青年委員、中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì )兒童發(fā)育專(zhuān)家委員會(huì )理事、衛生部新生兒窒息復蘇項目專(zhuān)家指導組成員、新生兒科雜志等編委、國家自然科學(xué)基金、教育部基金、科技部期刊等評審專(zhuān)家等。
　　１９７７年畢業(yè)于第二軍醫大學(xué)，１９９２年于中國協(xié)和醫科大學(xué)獲碩士學(xué)位，在北京協(xié)和醫院工作至今。１９９６～１９９７年曾赴美國賓夕法尼亞大學(xué)費城兒童醫院ＮＩＣＵ進(jìn)修。
　　十余年來(lái)從事兒科新生兒專(zhuān)業(yè)，在新生兒呼吸急救、圍產(chǎn)期缺氧缺血性損傷的防治、新生兒營(yíng)養支持策略、早產(chǎn)兒的系統管理、高危兒的發(fā)育評價(jià)和早期干預、新生兒重癥監護病房院內感染的監測與控制等方面有豐富的臨床經(jīng)驗。承擔過(guò)衛生部、醫科院及醫院的多項臨床科研項目，多次獲得醫院醫療成果獎。已在主要專(zhuān)業(yè)期刊上發(fā)表論文四十余篇，參與著(zhù)書(shū)多部。
　　作為研究生導師，先后指導或協(xié)助指導多名碩士生和博士生完成了有關(guān)“吸入ＮＯ治療急性缺氧后肺動(dòng)脈高壓”、“吸入ＮＯ對胎糞吸入新生豬的影響”、“高頻振蕩通氣治療胎糞吸入新生豬肺動(dòng)脈高壓”等實(shí)驗研究和“ＮＩＣＵ早產(chǎn)兒的細菌定植與感染”、“ＮＩＣＵ中早產(chǎn)兒營(yíng)養狀況的初步探討”和“谷氨酰胺在極低出生體重兒胃腸外營(yíng)養中的應用”等臨床研究。
　　英國南安普敦大學(xué)環(huán)境流行病學(xué)專(zhuān)家Ｂａｒｋｅｒ教授在１９８６年提出了慢性疾病由胎兒起源的學(xué)說(shuō)。從那時(shí)起，Ｂａｒｋｅｒ教授和世界各地的學(xué)者經(jīng)過(guò)大量的研究，證實(shí)了人類(lèi)早期營(yíng)養與后續生命健康有著(zhù)密不可分的關(guān)系，這一觀(guān)點(diǎn)目前得到人們的一致認可。世界衛生組織在２００４年有關(guān)健康的全球戰略草案中特別指出孕產(chǎn)婦和早期嬰兒的營(yíng)養與健康的重要性，強調其對整個(gè)生命歷程的影響，從而為我們的臨床醫學(xué)和預防醫學(xué)領(lǐng)域揭示了一個(gè)嶄新的研究方向，將會(huì )顯著(zhù)影響公共衛生和健康干預的政策。
慢性疾病的胎兒起源學(xué)說(shuō)
　　慢性疾病主要指心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、肥胖、腫瘤、阻塞性肺疾病等。據世界衛生組織統計在全球每年５７００萬(wàn)死亡人數中，有５９％死于慢性疾病，而在發(fā)展中國家達７９％。
　　冠心病、Ⅱ型糖尿病這些所謂的“西方疾病”存在一個(gè)長(cháng)期不可解釋的特點(diǎn)，就是這些疾病在一個(gè)國家的貧窮和不富裕地區發(fā)病率最高。在英國，冠心病發(fā)生率最高的地區是歷史上的貧困地區和偏遠的農村。２０世紀６０～７０年代進(jìn)行的一系列研究沒(méi)能找出可以用來(lái)解釋這個(gè)地區高發(fā)病率的特殊原因。這里人們的生活方式與其它地區一樣，唯一的生物學(xué)差異是身材較矮和血壓略高。
　　２０年前，Ｂａｒｋｅｒ教授和他的同事們基于對英國１００萬(wàn)死于冠心病病人的詳細分析發(fā)現了一條非常重要的線(xiàn)索，即以往嬰兒死亡的地域分布與這一代存活的成人冠心病的發(fā)病率非常相似。那時(shí)北部工業(yè)城鎮十分之一以上的嬰兒在１歲前死亡，主要在新生兒期死亡，原因是低出生體重。而同一代人在５０年后冠心病的死亡率高出全國平均水平的２０％，相反在東南部富裕的農村嬰兒死亡率只有二十分之一，冠心病發(fā)病率低于全國平均水平。隨后的研究證實(shí)了低出生體重與冠心病的關(guān)系。他們調查了當時(shí)５０歲以上、有出生記錄和１歲時(shí)體重記錄的１０６３６名中老年人。發(fā)現隨著(zhù)出生體重的增加冠心病的風(fēng)險系數降低，且這種風(fēng)險與１歲時(shí)的體重關(guān)系最明顯。
　　相隔十年之后，歐洲、美國和印度的研究也驗證了低出生體重與冠心病的相關(guān)性。許多來(lái)自世界各地的的報告陸續表明低出生體重預示中風(fēng)、高血壓和Ⅱ型糖尿病的發(fā)病危險性增加。美國的一項隊列研究開(kāi)始于１９７６年，對年齡在３０～５５歲的護士１２萬(wàn)余人的健康狀況進(jìn)行調查，到１９９２年最終７０２９７人完成研究，每２年一次以問(wèn)卷形式調查其心肌梗塞、心絞痛、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)及中風(fēng)的發(fā)生率。發(fā)現隨著(zhù)出生體重的增加，心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險降低。印度調查了邁索爾醫院１９３４～１９５４年出生的中老年人５１７名，冠心病發(fā)病率與出生體重顯著(zhù)相關(guān)：出生體重＜ ２５公斤者發(fā)病率１１％，出生體重＞３１公斤者發(fā)病率僅２％；在出生體重＜ ２５公斤并且母親孕期體重＜ ４５公斤的人群中，冠心病發(fā)病率達２０％。瑞典對１９１５～１９２９年出生的１４６１１人進(jìn)行研究證明，出生體重與心血管疾病的死亡率成反比，心血管疾病的死亡風(fēng)險與出生體重而不是與胎齡有關(guān)。
　　荷蘭對在１９４４～１９４５年饑荒年代出生人群的研究發(fā)現，母親在妊娠早期營(yíng)養攝入不足者較中、晚期營(yíng)養攝入不足者所生子代發(fā)生冠心病的風(fēng)險大大增加（８８％ ｖｓ ０９％ ｖｓ ２５％），高血脂、肥胖的發(fā)生率較高；冠心病患者的出生體重較低，頭圍較小；早、中期營(yíng)養攝入不足者所生子代發(fā)生阻塞性肺疾患較多；晚期營(yíng)養攝入不足者所生子代發(fā)生糖耐量減低較多等，表明母親孕期的營(yíng)養狀況直接影響下一代的后續健康。
同時(shí)荷蘭的調查發(fā)現，處于饑荒年代的女性在４０年后發(fā)生乳腺癌的機率明顯增加，尤其當時(shí)２～９歲的女孩。
　　中國協(xié)和醫科大學(xué)的流行病學(xué)專(zhuān)家們對１９４８年７月～１９５４年底在北京協(xié)和醫院出生的６２８名單生子進(jìn)行追訪(fǎng)調查，摘錄出生記錄，并進(jìn)行身體測量和標準口服葡萄糖耐量試驗。Ⅱ型糖尿病和糖耐量減低患病率隨出生體重、出生體重指數（ｐｏｎｄｅｒａｌ ｉｎｄｅｘ，ＰＩ）和頭圍測量值的上升而下降。出生消瘦（ＰＩ＜２４ｋｇｍ３）伴成年肥胖（ＢＭＩ≥７５百分位值）組患病率最高（４３８％）；出生時(shí)脂肪較多（ＰＩ≥２８ｋｇｍ３）且成年消瘦（ＢＭＩ＜２５百分位值）組患病率最低（８３％）。母親孕早、晚期ＢＭＩ與子女成年期糖負荷后２小時(shí)血糖濃度呈負相關(guān)。此外，出生體重、ＰＩ和頭圍還與空腹和糖負荷后２小時(shí)血漿胰島素水平呈負相關(guān)。對調查對象目前的ＢＭＩ、生活習慣和經(jīng)濟水平進(jìn)行調整后，上述出生指標與成年期糖耐量和胰島素間的聯(lián)系依然存在。結論是中國人群中存在低出生指標與成年期Ⅱ型糖尿病和糖耐量減低的聯(lián)系，其機制可能是通過(guò)母親孕前低ＢＭＩ導致胎兒營(yíng)養不良，產(chǎn)生胰島素抵抗的途徑。出生消瘦與成年期肥胖間的協(xié)同作用決定其患病率。
　　自２００３年９月起，北京協(xié)和醫院歷時(shí)一年半完成了目前我國人數最多、時(shí)間跨度最大的一項關(guān)于宮內發(fā)育遲緩與老年慢性疾病關(guān)系的隊列研究。對１９２１～１９５４年間出生的２００２位“協(xié)和嬰兒”進(jìn)行出生記錄的調查和全面體檢，以發(fā)現在糖尿病、心腦血管等疾病方面存在的危險隱患。初步結果發(fā)現，糖尿病４２％，頸動(dòng)脈彩超異常４９％，腔隙性腦梗塞或慢性腦缺血占８％。在患有糖尿病的人群中，其出生體重、身高和頭圍均低于無(wú)糖尿病的人群。這種出生體重與日后疾病相關(guān)性的生物學(xué)基礎是發(fā)育的可塑性。在發(fā)育階段單一基因型可對環(huán)境變化產(chǎn)生一系列結構和功能上的適應。每個(gè)人與其他人的差異不僅來(lái)自出生時(shí)基因的差別，還來(lái)自基因表達在發(fā)育階段時(shí)所受到的如營(yíng)養和其他因素的影響。在機體發(fā)育過(guò)程中，器官和系統的發(fā)育要經(jīng)過(guò)一段對環(huán)境敏感且易變的時(shí)期，對多數器官和系統而言這一關(guān)鍵時(shí)期是在胎兒期。發(fā)育的可塑性使胎兒有可能更好的適應環(huán)境，如母親營(yíng)養不良，胎兒會(huì )產(chǎn)生適應性反應如減少身體大小和改變代謝，以利用有限的營(yíng)養，幫助自身在出生前后存活。發(fā)育階段基因表達的變化會(huì )改變一個(gè)人在成年階段對環(huán)境的反應，低出生體重的人在成年更易受到肥胖、營(yíng)養不良和心理－社會(huì )壓力不良后果的傷害。
　　宮內營(yíng)養不良導致日后慢性疾病的機制包括：①腎臟細胞數減少：低體重兒的腎臟體積較小，腎單位的數量也少，經(jīng)過(guò)每個(gè)腎單位的血流量就相對增多。長(cháng)期下去會(huì )導致未成熟腎單位的死亡，繼而血壓升高，如此周而復始形成惡性循環(huán)；②激素和代謝的調整：營(yíng)養不良的胎兒會(huì )形成一種“節儉”的方式來(lái)處理營(yíng)養物質(zhì)，其組織對胰島素的作用產(chǎn)生抵抗，減少運送到肌肉組織中的糖，以維持一定的血糖濃度來(lái)保證大腦的發(fā)育，從而為日后發(fā)生Ⅱ型糖尿病留下隱患；③易感性：低體重兒日后在不利的生活環(huán)境中更易受到傷害，如芬蘭的研究證明了低收入對成年男性冠心病發(fā)病的影響。低收入者發(fā)病率高，而這種關(guān)系僅限于宮內發(fā)育遲緩和出生時(shí)瘦小的人群（ＰＩ＜２６ｋｇｍ３），出生體重正常的男性則能耐受低收入對冠心病的這種作用。
　　嬰幼兒期的生長(cháng)發(fā)育與慢性疾病：
　　為了證實(shí)出生后早期營(yíng)養對遠期的影響，英國自上世紀８０年代開(kāi)始了一項多中心的營(yíng)養干預臨床實(shí)驗，對象是９２６例出生體重＜１８５０克的早產(chǎn)兒。應用２種方法進(jìn)行研究：研究Ⅰ分為２組：分別單一喂庫存母乳或早產(chǎn)配方奶１５９例，母乳喂養＋庫存母乳或早產(chǎn)配方奶３４３例；研究Ⅱ也分為２組：分別單一喂足月配方奶或早產(chǎn)配方奶１６０例，母乳喂養＋足月配方奶或早產(chǎn)配方奶２６４例。按上述喂養方式在生后平均喂哺４周，其后，由母乳或醫生推薦的奶方喂養。在生后９、１８月齡和７５至８歲時(shí)進(jìn)行隨訪(fǎng)。
　　隨訪(fǎng)發(fā)現，早產(chǎn)配方奶喂養的早產(chǎn)兒（無(wú)論是單一或補充喂養）在新生兒期的生長(cháng)速度最快，在９或１８個(gè)月的體重也略有優(yōu)勢，但對遠期的生長(cháng)發(fā)育無(wú)明顯影響。這一研究提示，出生后短時(shí)間的營(yíng)養干預還不足以對其生長(cháng)發(fā)育產(chǎn)生長(cháng)遠的影響。但在７５～８歲時(shí)，對不同喂養方式的早產(chǎn)兒進(jìn)行精神運動(dòng)的評價(jià)發(fā)現，新生兒期給予早產(chǎn)配方奶者，其ＩＱ高于喂足月配方奶的孩子，而且智力低下和腦癱的發(fā)生率低。
　　研究還顯示，總ＩＱ和語(yǔ)言評分隨新生兒期的體重增加而明顯增高。純母乳或早產(chǎn)配方奶喂養的孩子較足月配方奶喂養者有更好的精神運動(dòng)發(fā)育，單一用足月配方奶喂養者明顯影響１８個(gè)月和７５～８歲時(shí)的ＩＱ。這說(shuō)明早期飲食，也就是“關(guān)鍵期”即使是短時(shí)間的營(yíng)養選擇也會(huì )影響遠期的神經(jīng)運動(dòng)發(fā)育。
　　新近的研究日益表明心血管疾病的病理機制與生長(cháng)發(fā)育不同階段的一系列相互作用有關(guān)。從受孕開(kāi)始，早期環(huán)境就可能影響所獲得基因的作用，而且宮內環(huán)境對日后疾病的影響不僅受到懷孕期間還受到出生后事件的影響。
　　芬蘭的一項涉及４６３０名男性參與的隊列研究發(fā)現，低出生體重和低ＰＩ、１歲時(shí)體重低和身高矮者增加日后冠心病的危險，１歲以后體重迅速增加會(huì )更加重冠心病的風(fēng)險，但僅限于出生時(shí)低ＰＩ者。他們進(jìn)一步分析了３５７名因冠心病住院或死亡的成年男性的成長(cháng)過(guò)程，這些人在出生和嬰兒期體重低，但以后體重和ＢＭＩ迅速增長(cháng)，而身高仍低于平均水平。成年后發(fā)生冠心病的風(fēng)險系數歲１歲時(shí)體重、身高的增加而降低，而且與ＢＭＩ的的關(guān)系更明顯。１歲時(shí)和出生時(shí)身材矮小均可作為預測日后發(fā)生冠心病的獨立危險因素。
　　同期在赫爾辛基出生的４１３０名女性也參與研究，結果顯示發(fā)生冠心病的女性的成長(cháng)過(guò)程與男性相同，而不同之處是這些人出生時(shí)身材矮小但不瘦弱，嬰兒期逐漸變瘦并持續到４歲，隨后體重迅速增加。因而男性和女性患病的危險性均與兒童期體重的增長(cháng)速度有關(guān)。
　　高血壓和Ⅱ型糖尿病患者與冠心病患者具有相同的生長(cháng)發(fā)育特征。男性和女性患病的危險性均隨出生體重增加和兒童期體重快速增長(cháng)而降低。出生體重≤３０ｋｇ、兒童期體重指數高于平均值男性或女性，其發(fā)生高血壓的危險是正常人的２倍。對赫爾辛基老年人的一項研究確定了低出生體重對高血壓的作用，支持這種自身往復循環(huán)的存在。盡管經(jīng)過(guò)治療，低出生體重者血壓明顯要高。出生體重≤２５００ｇ與≥４０００ｇ的人相比，收縮壓相差２０ｍｍＨｇ以上。對于血壓正常者，出生體重與血壓無(wú)關(guān)。推斷胎兒期發(fā)育不良者到老年時(shí)多數會(huì )發(fā)生臨床高血壓，而且較難控制。一項對３２３６名醫療補助收益的高血壓患者進(jìn)行的研究顯示低出生體重的高血壓患者，其血壓更難控制。
　　上海對１３４６７位婦女的調查顯示，低出生體重，尤其在青春期體重增加較快者比正常出生體重者患高血壓的風(fēng)險高４倍。在新生兒和嬰兒期母乳喂養對成年后免患高血壓有保護作用，尤其對收縮壓的影響較大。
　　動(dòng)物實(shí)驗表明，早期發(fā)育時(shí)營(yíng)養不良而隨后營(yíng)養改善時(shí)，許多動(dòng)物會(huì )加速生長(cháng)或“代償性”生長(cháng)，然而代償性生長(cháng)是要付出代價(jià)的，對動(dòng)物可引起壽命縮短。出生時(shí)營(yíng)養不良和瘦小的人，在兒童期體重迅速增加可能導致其在以后發(fā)生心血管疾病和Ⅱ型糖尿病。迅速的體重增加會(huì )導致機體構成不平衡，出生時(shí)瘦小的孩子缺乏肌肉組織，因為肌肉增長(cháng)的重要時(shí)期在胎兒期，出生后便很少有細胞再生，如果這些孩子在兒童期體重增長(cháng)較快，則可能使其身體內脂肪組織的量明顯高于肌肉組織，從而導致胰島素抵抗。此外兒童期體重迅速增長(cháng)也可能損害腎臟。體重指數大導致腎臟負擔加重，進(jìn)一步增加經(jīng)過(guò)每個(gè)腎單位的血流量，并加重低出生體重者腎單位數量少的危害。
　　總之，成年后許多疾病的易患傾向是基因、宮內環(huán)境和出生后生活方式等相互作用的結果。目前來(lái)說(shuō)，基因是不可改變的，而我們的任務(wù)是營(yíng)造良好的宮內生長(cháng)環(huán)境，注重生后早期的營(yíng)養，改變不良生活方式來(lái)減少各種高危因素，從而降低相關(guān)疾病的發(fā)生和孕婦營(yíng)養對出生早產(chǎn)嬰兒的影響。

作者簡(jiǎn)介：王丹華，中國醫學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫科大學(xué)北京協(xié)和醫院兒科主任