１ 胰島β細胞凋亡在１型糖尿病發(fā)病中的作用
　　正常組織中，凋亡去除衰老細胞代之以有絲分裂產(chǎn)生的新生細胞，使組織器官保持正常大小從而維持自身穩態(tài)。在疾病狀態(tài)下，凋亡通過(guò)兩種不同的途徑影響病理過(guò)程。一些疾病凋亡過(guò)多，例如自身免疫性糖尿病和阿爾茲海默氏病；另一些則凋亡過(guò)少，例如癌癥１。１型（胰島素依賴(lài)型）糖尿病ＤＭ是一種自身免疫性疾病。越來(lái)越多的研究表明凋亡是１型ＤＭ早期β細胞死亡的主要方式。胰島β細胞凋亡增加，使胰島素分泌不足是導致１型ＤＭ的重要原因２，Ｔｒｕｄｅａｕ等認為新生鼠胰島β細胞凋亡高峰是引起自身免疫性糖尿病的觸發(fā)因素。實(shí)驗證實(shí)，３周齡ＮＯＤ鼠（１型ＤＭ模型鼠）單次腹腔注射環(huán)磷酰胺（ＣＴＸ）１５０ｍｇｋｇ，１～２ｄ后出現胰β細胞凋亡高峰，若注射ＣＴＸ前１５ｍｉｎ給予煙酰胺（ＮＡ），則β細胞凋亡數大為減少，并可使１２周齡鼠的第２個(gè)細胞凋亡高峰消失，表明β細胞凋亡在ＣＴＸ誘導的ＮＯＤ鼠１型ＤＭ的發(fā)生中起作用，而ＮＡ可通過(guò)阻止β細胞凋亡而減少１型ＤＭ的發(fā)生。Ｌａｌｌｙ等２發(fā)現在ＤＭ易感ＢＢＳ大鼠有明顯的胰島細胞細胞凋亡，在發(fā)病和未發(fā)病的動(dòng)物中凋亡的水平有顯著(zhù)差異。

２ １型ＤＭ胰島β細胞凋亡的影響因素
２．１ 多肽激素對β細胞凋亡的影響
　　多肽激素在胰島β細胞增殖、抗凋亡中的作用。
　　蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ）被磷酯酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）磷酸化而激活可能是一些多肽激素主要的作用途徑。胰島素、胰島素樣生長(cháng)因子１（ＩＧＦ１）可通過(guò)胰島素受體底物異構體激活ＰＩ３Ｋ３。胰島素受體底物異構體１的Ａｒｇ９７２突變可影響上述途徑導致胰島細胞凋亡增加４。而胰高血糖素樣肽１通過(guò)胰島素受體底物異構體可刺激β細胞增殖，抑制β細胞凋亡５。ＩＧＦ１可經(jīng)絲裂酶原激活的蛋白激酶ＭＡＰＫ信號途徑誘導ｂｃｌ２轉錄６。　　ＩＧＦ１還可通過(guò)ＰＩ３ＫＰＫＢ、ＭＡＰＫ及Ｒａｆ三條途徑導致ｂａｄ的磷酸化，抑制細胞凋亡的發(fā)生７。
　　血管活性腸肽垂體腺苷酸環(huán)化酶激活的多肽可抑制Ｔｈ１淋巴細胞的細胞毒性，下調Ｆａｓ Ｌ表達，顯著(zhù)抑制ＦａｓＦａｓ Ｌ介導的細胞毒性，而對穿孔素顆粒酶介導的細胞毒性、穿孔素基因的表達或顆粒酶Ｂ的活性則無(wú)影響８。
　　催乳素可抑制胰淀素誘導的胰島β細胞凋亡，而糖皮質(zhì)激素可對抗催乳素的這種作用，誘導胰島β細胞凋亡。
２．２ 葡萄糖對β細胞凋亡的影響
　　體外實(shí)驗顯示長(cháng)期暴露于高濃度的葡萄糖誘導大鼠胰島β細胞凋亡９。有實(shí)驗表明，葡萄糖通過(guò)ｃｆｏｓ基因啟動(dòng)子Ｃａ２＋ｃＡＭＰ反應元件及其第一個(gè)內含子而誘導ｃｆｏｓ基因的表達，也可增加其他立早反應基因如ｃｊｕｎ、ｊｕｎＢ、ｚｉｆ２６８和ｎｕｒ７７的表達，從而影響β細胞功能的各個(gè)不同方面，如細胞的生長(cháng)、分化、凋亡及代謝酶的表達１０。
２．３ 病毒感染對β細胞凋亡的影響
　　有研究結果顯示幾種柯薩奇病毒（ＣＢＶ３、４和５）可感染人胰島β細胞，引起β細胞產(chǎn)生以核固縮為特征的功能損害和死亡１１。
２．４ β細胞自身的影響
　　有研究表明β細胞對凋亡的敏感性隨其功能狀態(tài)而變，β細胞細胞內表型的變化能改變β細胞對潛在性細胞毒性物質(zhì)的識別和對細胞死亡的防御機制，提示在β細胞死亡過(guò)程中β細胞并非總是被動(dòng)的受害者，它也可能主動(dòng)參與這一過(guò)程１２。

３ 遏制胰島β細胞凋亡的對策
　　隨著(zhù)人們對胰島β細胞凋亡機制，調節因素及其與１型ＤＭ關(guān)系的認識，遏制胰島β細胞凋亡將為防治１型ＤＭ提供新途徑。
３．１ 消除或抑制促凋亡因素
３．１．１ 誘導免疫耐受
　　通過(guò)在胸腺內轉基因表達胰島素或胸腺內注射胰島提取物質(zhì)、谷氨酸脫羧酶６５等可清除與胰島或β細胞抗原反應的胸腺細胞；口服抗原可使體內的體液和細胞免疫發(fā)生分離，獲得刺激免疫耐受和不產(chǎn)生抗體的理想效果１３；單克隆抗體可阻斷Ｔ細胞生長(cháng)因子受體的γＣ鏈而誘導Ｔ細胞凋亡；阻斷Ｔ細胞激活所需的協(xié)同刺激信號如ＣＴＬＡ４Ｉｇ，阻斷協(xié)同刺激分子ＣＤ２８Ｂ７相互作用而致Ｔ細胞無(wú)反應或凋亡等。
３．１．２ 誘導免疫豁免
　　機體有些部位如睪丸可通過(guò)表達Ｆａｓ Ｌ誘導Ｆａｓ＋ 浸潤Ｔ細胞凋亡而獲得免疫豁免。Ｔｕｒｖｅｙ等１４研究認為，除非能防止Ｆａｓ Ｌ依賴(lài)性的中性粒細胞介導的炎癥反應，否則，通過(guò)異位表達Ｆａｓ Ｌ誘導浸潤Ｔ的細胞凋亡而防止移植物被排斥的策略就不可能實(shí)現。
３．１．３ 抑制或阻斷細胞因子及ＮＯ的促凋亡作用
　　轉基因表達ＩＬ１受體拮抗蛋白可阻止ＩＬ１β誘導的胰島β細胞損傷及β細胞凋亡的激活１５。轉基因表達ＴＮＦＲ抑制劑可阻斷ＴＮＦα的作用，ＮＯＳ抑制劑可阻斷ＮＯ誘導的胰島β細胞凋亡。
３．２ 干預細胞凋亡過(guò)程保護胰島
　　增加抗凋亡蛋白的表達如轉染ｂｃｌ２基因可以防止免疫反應介導的胰島β細胞損傷１６，轉基因表達ｂｃｌｘＬ的胰島β細胞系生存能力增強。還可經(jīng)抑制ｃａｓｐａｓｅ的作用如轉基因表達ｃａｓｐａｓｅ１，ｃａｓｐａｓｅ８的抑制劑ｃｒｍＡ，從而降低β細胞對致糖尿病性Ｔ細胞的易感性，減少ＮＯＤ鼠糖尿病的發(fā)生。
３．３ 其他
　　１２５（ＯＨ）２Ｄ３可誘導人胰島細胞產(chǎn)生并維持高水平的抗凋亡蛋白Ａ２Ｏ，抵抗細胞因子誘導的凋亡１７。１２５ＯＨ２Ｄ３還可通過(guò)增加Ｔｈ細胞自身免疫活性細胞的凋亡使ＮＯＤ鼠不患ＤＭ１８。血色素加氧酶１具有保護胰島細胞免于凋亡并使其在體內功能增強的作用１９。還可適當應用具有抗凋亡作用的煙酰胺、苦瓜提取物、γ生育酚、ＩＧＦ、抗氧化抗凋亡蛋白等。
　　綜上所述，β細胞凋亡是１型ＤＭβ細胞死亡的重要方式，新生β細胞異常凋亡和β細胞自身反應性Ｔ細胞對凋亡的耐受觸發(fā)了自身免疫反應。細胞因子的釋放可活化多條凋亡途徑，進(jìn)一步促進(jìn)β細胞凋亡。然而，細胞凋亡信號傳導通路涉及許多正性和負性調節因子。因此，在如何阻斷細胞因子作用方面，仍需做深入廣泛的研究。另外，從基因水平探討胰島β細胞凋亡發(fā)生的機制，也可為１型ＤＭ的防治提供新思路。

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