１ ＧＬＰ１的基因和結構
　　ＧＬＰ１是從含有１６０個(gè)氨基酸的胰高血糖素原（ＰＧ）肽鏈上斷裂的３０個(gè)氨基肽段２。在哺乳動(dòng)物ＰＧ轉化成胰高血糖素的過(guò)程中，斷裂生成兩個(gè)胰高血糖素樣序列ＧＬＰ１以及ＧＬＰ２和未發(fā)現生物活性的ＩＰ１和ＩＰ２。ＧＬＰ１在哺乳動(dòng)物完全同源和大部分脊椎動(dòng)物高度同源，提示ＧＬＰ１對機體相當重要。前胰高血糖素原基因含有９．４ｋｂ堿基對，由６個(gè)外顯子和５個(gè)內含子組成，定位在２號染色體長(cháng)臂上，在胰腺和小腸表達，生成前胰高血糖素原，隨后降解成ＰＧ。ＰＧ在胰島的α細胞上翻譯后加工，生成ＰＧ、ＧＲＰＰ和ＭＰＧＦ，還有無(wú)生物活性的ＧＬＰ１（１３６）。ＧＬＰ１剪接后形成具有生物活性的ＧＬＰ１（７３７），隨后Ｃ端脫氨基后酰胺化形成ＧＬＰ１（７３６）肽。胃腸道Ｌ細胞受血糖的調節，分泌ＧＬＰ１（７３６）肽，半減期５ｍｉｎ，代謝清除率１２～１３ｍｉｎ。ＧＬＰ１在ＤＤＰ Ⅳ（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ⅳ）作用下降解，即去掉Ｎ端兩個(gè)氨基酸殘基，轉化成無(wú)活性的ＧＬＰ１（９３６）肽。
　　由于ＧＬＰ１的半減期極短，促使人們進(jìn)一步研究具有ＧＬＰ１樣生物活性的類(lèi)似物。已從毒蛇唾液中分離出ＧＬＰ１高度同源序列ｅｘｅｎｄｉｎ４。Ｅｘｅｎｄｉｎ４與ＧＬＰ１生理作用相似，是一種比ＧＬＰ１半減期更長(cháng)的潛在促胰島素類(lèi)物質(zhì)。研究表明ｅｘｅｎｄｉｎ４通過(guò)促進(jìn)胰腺原始細胞的分化和再生，增加β細胞組織。因此，它通過(guò)增加胰島素分泌和胰腺β細胞的再生起到抗糖尿病作用。
　　ｅｘｅｎｄｉｎ４的Ｎ端剪切產(chǎn)物ｅｘｅｎｄｉｎ（９３９）能夠與β細胞表面的ＧＬＰ１Ｒ拮抗，特異性抑制ＧＬＰ１介導的十二指腸內葡萄糖和口服營(yíng)養素引起的胰島素分泌。還能抑制ＧＬＰ１誘導產(chǎn)生ｃＡＭＰ，增加小鼠的攝食量。因此它作為ＧＬＰ１潛在抑制劑，在科學(xué)研究中有很大的應用價(jià)值。

２ ＧＬＰ１的作用機制
　　ＧＬＰ１受細胞表面受體的調節。ＧＬＰ１受體（ＧＬＰ１Ｒ）在胰腺β細胞膜和肺臟高度表達，且大腦、肝臟、骨骼肌、脂肪組織和腎臟也有少量表達。ＧＬＰ１Ｒ由４６３個(gè)氨基酸組成，屬于７次跨膜Ｇ偶聯(lián)蛋白受體家族。ＧＬＰ１Ｒ的編碼序列鑲嵌１２個(gè)內含子，定位于６號染色體的長(cháng)臂上。ＧＬＰ１與ＧＬＰ１Ｒ高度特異性結合，通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶途徑，促使葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌３。
　　ＧＬＰ１與β細胞膜上的受體結合后，產(chǎn)生第二信使（ｃＡＭＰ），刺激胰島素分泌。后受體信號途徑涉及到控制胰島素分泌的關(guān)鍵酶即ｃＡＭＰ依賴(lài)的蛋白激酶和磷酸化酶的激活。胞質(zhì)側ＧＬＰ１Ｒ尾端的３３個(gè)氨基酸片段上的３對絲氨酸磷酸化后，受體失活。當受體與其相應配體結合后，誘導受體α亞基構象變化，促進(jìn)ＧＤＰ與ＧＴＰ交換。ＧＴＰ的結合導致α亞基與β，γ亞基分開(kāi)，α亞基激活并作用于效應器，產(chǎn)生胞內信使。隨后受體快速失活，并通過(guò)內吞作用受體配體復合體迅速聚合。Β細胞ＧＬＰ１Ｒ在同一受體的反復刺激下易失活，從而降低了激活其它膜受體的能力，而這說(shuō)明參與控制胰島素分泌的受體失活機制或許可減少低血糖的危險。對于Ⅱ型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)降低ＧＬＰ１Ｒ的敏感性使β細胞的分泌活性下降。受體配體復合物的內化需要配體從受體上脫離后，去磷酸化，重新恢復活性。ＧＬＰ１與受體結合后，ｃＡＭＰ生成增加，細胞膜去極化。在胞外Ｎａ＋電離子梯度作用下，胞內游離Ｃａ２＋升高，從而使依賴(lài)Ｎａ＋電離子梯度的葡萄糖誘導的胰島素分泌增強。

３ ＧＬＰ１的作用
３．１ 胰島素分泌活性
　　ＧＬＰ１是腸黏膜分泌的對食物反應最有潛力的促胰島素樣激素。對于體重正常的個(gè)體，ＧＬＰ１從空腹５～１０ｐｍｏｌＬ迅速升高到餐后２５ｐｍｏｌＬ左右。混合膳食引起的ＧＬＰ１水平升高是早期胰島素分泌的主要決定因素，它反映了胃腸的“激素效應”。
　　這種分泌激素首先被Ｕｎｇｅｒ和Ｅｉｓｅｎｔｒａｕｔ發(fā)現，他們在研究胰島β細胞分泌時(shí)發(fā)現餐后５０％的胰島素分泌受腸胰島軸的影響。在相同血糖水平下，口服比靜脈注射葡萄糖引起的胰島素分泌反應更大，稱(chēng)為“激素效應”４。這兩種葡萄糖依賴(lài)的胰島素反應曲線(xiàn)面積的差，是腸道釋放的體液因子—激素造成的，確立了腸胰島軸在胰島素分泌中的作用。
　　食物在胃腸道消化過(guò)程中，ＧＬＰ１和ＧＩＰ 占整個(gè)“激素效應”的８０％。動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現，ＧＬＰ１Ｒ敲除的小鼠表現葡萄糖抵抗，表明ＧＬＰ１在葡萄糖代謝過(guò)程中的作用。研究發(fā)現ＧＩＰ與ＧＬＰ１相比最大的局限性是ＧＩＰ不能增加Ⅱ型糖尿病患者的胰島素分泌。
　　飲食和磺胺類(lèi)藥物都不能控制的Ⅱ型糖尿病患者皮下注射ＧＬＰ１ ４ｈ后，患者的空腹血糖恢復正常，當達到正常血糖時(shí)，胰島素和Ｃ肽水平下降，這說(shuō)明促胰島素作用的葡萄糖閾值沒(méi)有改變。另外，用異亮噻唑霉素抑制葡萄糖抵抗大鼠的ＤＰＰⅣ，從而阻止ＧＬＰ１降解，結果使胰島素分泌顯著(zhù)增加，血糖恢復正常。
　　為了證實(shí)發(fā)酵性膳食纖維是否能夠調節遠端腸道ＧＬＰ１合成和表達，維持血糖穩態(tài)。Ｓｔｅｆａｎ等５用含能量和氮量相同的高發(fā)酵性膳食纖維（ＨＦＦ）和低發(fā)酵性膳食纖維（ＬＦＦ）喂飼１６只成年狗１４ｄ后發(fā)現：喂飼ＨＦＦ飼料與ＬＦＦ飼料的動(dòng)物相比回腸胰高血糖素原ｍＲＮＡ、小腸和血ＧＬＰ１濃度及其胰島素２ｈ曲線(xiàn)下面積顯著(zhù)增加，而血糖２ｈ曲線(xiàn)下面積顯著(zhù)降低。而Ｊｕｎｔｕｎｅｎ等６試驗后發(fā)現谷類(lèi)食品中的膳食纖維通過(guò)食物構成和植物結構的不同，受ＧＬＰ１和ＧＩＰ的調節，從而影響餐后胰島素反應。
　　當連續給Ⅱ型糖尿病患者注入ＧＬＰ１，患者血糖恢復正常，食欲下降，重要的是，餐后血糖升高的幅度下降，沒(méi)出現明顯副作用。Ⅰ型糖尿病患者注射ＧＬＰ１后，空腹血糖下降及相同血糖水平引起的胰島素需求減少和葡萄糖利用顯著(zhù)增加，盡管不能完全歸功于胰島素分泌的增加，但像抑制糖異生、降低胃動(dòng)力和胰高血糖素分泌等控制血糖濃度的其它作用機制也起了一定作用。
３．２ ＧＬＰ１降低血糖的作用
　　ＧＬＰ１調節血糖濃度的機制除了刺激胰島素分泌外，還抑制胰高血糖素的分泌和降低胃動(dòng)力。ＧＬＰ１通過(guò)抑制胰腺α細胞，降低胰高血糖素的濃度，抑制糖酵解和糖異生，減少肝臟葡萄糖的生成，胰高血糖素反饋調節在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中都有所表現。
　　有人認為ＧＬＰ１與所謂的腸閥門(mén)效應有關(guān)，ｉｌｅａｌ閥效應的特點(diǎn)是抑制胃分泌和降低胃動(dòng)力。靜脈注射ＧＬＰ１后，延長(cháng)糖尿病和非糖尿病個(gè)體的胃排空時(shí)間，對液體和固體食物的排空率和緩沖時(shí)間（ｌａｇ ｐｈａｓｅ）有很大影響７。
　　同時(shí)，實(shí)驗也證明ＧＬＰ１與ＧＬＰ１Ｒ結合后，通過(guò)直接抑制平滑肌運動(dòng)，降低小腸轉運能力。這種近距離的抑制胃腸運動(dòng)，降低營(yíng)養素的吸收利用率，而且能夠抵消飲食誘導的血糖升高幅度，降低機體對胰島素快速分泌的需求。ＧＬＰ１抑制胃酸分泌，胃酸分泌減少可延緩消化酶的分解和營(yíng)養素的吸收。由于ＧＬＰ１也能夠降低Ⅰ型糖尿病個(gè)體飲食誘導的血糖升高幅度，所以可以證明ＧＬＰ１的作用并不完全是通過(guò)刺激β細胞促進(jìn)胰島素分泌實(shí)現的。
３．３ β細胞特異基因的調節
　　體內和體外實(shí)驗都證明ＧＬＰ１調節胰島β細胞特異基因的表達，Ｗａｎｇ等８用胰島瘤細胞鏈證明ＧＬＰ１除了誘導胰島素以依賴(lài)葡萄糖的方式使分泌增加外，還能夠使β細胞特異基因的ｍＲＮＡ水平升高，即包括胰島素和兩個(gè)涉及葡萄糖利用的ＧＬＵＴ１和己糖激酶１基因的轉錄，同時(shí)增加胰島素ｍＲＮＡ穩定性。
　　近來(lái)報告證明ＧＬＰ１促進(jìn)胰島素轉錄因子ＩＤＸ１間的相互作用。胰島素基因啟動(dòng)區進(jìn)一步正反饋ＧＬＰ１調節基因轉錄。總之，這些數據表明ＧＬＰ１通過(guò)改善β細胞對葡萄糖的反應促進(jìn)葡萄糖的轉運和代謝。
應用ＧＬＰ１治療葡萄糖抵抗的衰老Ｗｉｓｔａｒ大鼠的生理效果評價(jià)，結果與體外實(shí)驗結果一致。研究發(fā)現，ＧＬＰ１增強了依賴(lài)葡萄糖的胰島素分泌，同時(shí)使葡萄糖抵抗恢復到正常衰老Ｗｉｓｔａｒ大鼠水平。應用ＧＬＰ１治療后，胞內胰島素、ＧＬＵＴ２（β細胞葡萄糖轉運體）和己糖激酶（β細胞葡萄糖利用的限速酶）的ｍＲＮＡ水平升高９。當ＧＬＰ１Ｒ拮抗劑和ＧＬＰ１同時(shí)使用時(shí)，這種作用消失。
３．４ 胰腺外效應
ＧＬＰ１不僅在胃腸系統，而且還在其他組織表達一定的生理作用。如下丘腦存在ＧＬＰ１的特異受體。下丘腦ＧＬＰ１的生理作用包括：降低食物攝入，增加骨骼肌和腎臟中胰島素敏感性。給大鼠快速靜脈注射ＧＬＰ１后，快速抑制攝食，同時(shí)又能被ＧＬＰ１Ｒ拮抗劑ｅｘｔｅｎｄｉｎ９－３９逆轉。瘦體質(zhì)和超重對象注射ＧＬＰ１后，以劑量依賴(lài)的方式降低能量攝入，即能量攝入量下降７２７ｋＪ（９５％可信區間：５４８～９０８ｋＪ），盡管瘦體質(zhì)對象的能量攝入量（８６３ｋＪ）比超重對象（４８７ｋＪ）高，但兩組的相對減少量無(wú)顯著(zhù)意義。逐步回歸分析發(fā)現ＧＬＰ１的注射速率是實(shí)驗對象注射ＧＬＰ１導致能量攝入下降的主要原因。

４ 小結
　　由上可見(jiàn)，ＧＬＰ１通過(guò)３種獨立的作用機制（增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素的釋放，抑制胃腸動(dòng)力）降低餐后高血糖，同時(shí)ＧＬＰ１促胰島素分泌作用受血糖濃度調節，從而防止了誘導胰島素過(guò)度分泌引發(fā)的低血糖。糖尿病患者，甚至從長(cháng)期亞臨床狀態(tài)到已不能對促胰島素分泌藥物起作用的患者來(lái)說(shuō)，ＧＬＰ１都具有降低血糖的活性，具有重要的臨床價(jià)值。
　　除了這些明顯的生理特性外，ＧＬＰ１新的生理作用也不斷地被發(fā)現，這包括調節胰島細胞特異基因，促進(jìn)胰腺細胞的再生，調節食欲，還有增強靶組織例如骨骼肌、脂肪和腎臟的胰島素作用。盡管這些研究發(fā)現還處于初期階段，ＧＬＰ１對人類(lèi)的正常生理作用還不十分明確，但是，毫無(wú)疑問(wèn)，這些發(fā)現激發(fā)了重大的科研熱情。

參考文獻：

　　１． Ｆｅｈｍａｎｎ ＨＣ，Ｇｏｋｅ Ｒ＆Ｇｏｋｅ． ΒＣｅｌｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｇｌｕｃａｇｏｎｓｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９５，１６∶　３９０－４１０．
　　２． Ｏｒｓａｋｏｖ Ｃ． Ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１，ａ ｎｅｗ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｏｉｎｓｕｌａｒ ａｘｉｓ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ １９９２３５∶７０１－７１１．
　　３． Ｈｏｌｚ ＧＧ Ｌｅｅｃｈ ＣＡ＆Ｈａｂｅｎｅｒ ＪＦ． Ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃａｍｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｃａ２＋ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｇｌｕｃａｇｏｎｓｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５２７０∶１７７４９－１７７５７．
　　４． Ｕｎｇｅｒ ＲＨ＆Ｅｉｓｅｎｔｒａｕｔ ＡＭ． Ｅｎｔｅｒｏｉｎｓｕｌａｒ ａｘｉａ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ １９６９ １２３∶　２６１－２６６．
　　５． Ｈｔｔｐｗｗｗ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．Ｏｒｇｃｇｉｃｏｎｔｅｎｔｆｕｌｌ１２８１０１７８６
　　６． Ｊｕｎｔｕｎｅｎ Ｋ Ｓ Ｎｉｓｋａｎｅｎ Ｌ Ｋ Ｌｉｕｋｋｏｎｅｎ Ｋ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｇｒａｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ２００２７５ ２∶　２５４－２６２．
　　７． ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｐ Ｅ Ｅｌｋｈｏｌｙ Ｗ Ｒｉｅｄｅｌ Ｍ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＧＬＰ１ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｄｅｃ ２００２．
　　８． Ｚａｎｄｅｒ Ｍ Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ Ａ Ｍａｄｓｂａｄ Ｓ ｅｔ ａｌ． Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ａｎｄ ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００４ ２７∶１９１０－１９１４．
　　９． Ｗａｎｇ Ｙ Ｅｇａｎ ＪＭ Ｒａｙｇａｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ． Ｇｌｙｃａｇｏｎｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１ ａｆｆｅｃｔｓ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ＲＩＮ １０４６－３８ ｃｅｌｌｓ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９５１３６∶ ４９１０－４９１７．