摘 要：目的 探討５１０－亞甲基四氫葉酸還原酶及甲硫氨酸合酶還原酶基因多態(tài)性與先天性心臟病

ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ＣＨＤ之間的關(guān)系。方法 收集１７３個(gè)先心病核

心家庭及９７個(gè)健康對照核心家庭，鹽析法提取基因組ＤＮＡ，用ＰＣＲＲＦＬＰ方法確定ＭＴＨＦＲ、

ＭＴＲＲ基因型。結果 按先心病發(fā)病類(lèi)型分組后，與對照組相比，動(dòng)脈導管未閉、房間隔缺損病人ＭＴＨＦＲ

６７７ＴＴ基因型頻率分別是４２．９％和５４．５％顯著(zhù)高于對照（２３．３％）

ＯＲ值為２．４７、３．９５；動(dòng)脈導管未閉病人的母親與對照組母親相比，ＴＴ基因型頻率顯著(zhù)高于對照

組母親，分別為２４．５％ ４２．９％，ＯＲ值為２．３１。對得到的先心病核心家庭進(jìn)行傳遞失衡檢驗、

基于單體型的單體型相對危險度ＨＨＲＲ進(jìn)行統計，發(fā)現ＭＴＨＦＲ ６７７基因多態(tài)性不存在遺傳失衡現象。

對１０２個(gè)核心家庭的ＭＴＲＲ６６位基因多態(tài)性分析，不存在遺傳失衡現象。結論 ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ

基因型是ＣＨＤ尤其是動(dòng)脈導管未閉、房間隔缺損發(fā)生的危險因素之一；母親ＴＴ基因型是子代發(fā)生動(dòng)脈導管未閉

的危險因素之一。

Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅＬＩ Ｙｏｎｇ Ｗａｎｇ Ｊｕｎｂｏ Ｚｈｅｎｇ Ｌｉｐｉｎｇ Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｏｄ Ｈｙｇｉｅｎｅ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｋｉｎｇ ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００８３ Ｃｈｉｎａ
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｃｌａｒｉｆｙ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＭＴＨＦＲ，ＭＴＲＲ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ＣＨＤ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ １７３ ｆａｍｉｌｙ ｔｒｉａｄｓ ｏｆ ｍｏｔｈｅｒ ｆａｔｈｅｒ ａｎｄ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｃｈｉｌｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｓｅ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ９７ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ． Ｖｅｎｏｕｓ ｂｌｏｏｄ ｗａｓ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｏｓｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ ａｎｄ ＭＴＲＲ Ａ６６Ｇ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ｅａｃｈ ｓａｍｐｌｅ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＰＣＲＲＦＬＰ． Ｒｅｓｕｌｔｓ ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ ｏｆ ｔｈｏｓｅ ｗｈｏ ｗｅｒｅ ｐａｔｅｎｔ ｄｕｃｔｕｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｓｅｐｔａｌ ｄｅｆｅｃｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ４２．９％ ５４．５％ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ２３．３％ ＯＲ ｖａｌｕｅ ２．４７３．９５． ＴＴ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｏｔｈｅｒｓ ｗｈｏ ｈａｄ ｇｉｖｅｎ ｂｉｒｔｈ ｔｏ ｐａｔｅｎｔ ｄｕｃｔｕｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｕｓ ｃｈｉｌｄ ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｔｈｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌＯＲ２．３１，９５％ＣＩ：１．０３５．１８． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭＴＨＦＲ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ＣＨＤ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｙ ｄａｔａ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ ｄｉｓｅｑｕｉｌｌｉｂｒｉｕｍ ｔｅｓｔ ＴＤＴ ａｎｄ Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ Ｂａｓｅｄ Ｈａｐｌｏｔｙｐｅ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｂｏｔｈ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｙｉｅｌｄｅｄ ｎｏｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｐａｒｅｎｔｓ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ ｍｏｒｅ Ｔ ａｌｌｅｌｅ ｏｆ ＭＴＨＦＲ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ＣＨＤ ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｐ＞０．０５。Ｎｏ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ＭＴＲＲ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｂｙ ａｎａｌｙｚｉｎｇ １０２ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｉｅｓ ｗｉｔｈ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆ ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ ｗａｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ＣＨＤ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｉｎ ｐａｔｅｎｔ ｄｕｃｔｕｓ ａｒｔｅｒｉｏｓｕｓ ａｎｄ ａｔｒｉａｌ ｓｅｐｔａｌ ｄｅｆｅｃｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｓｔｕｄｙ ｗｅ ｃｏｕｌｄ ｎｏｔ ｇｅｔ ｔｈｅ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ｔｈａｔ ＭＴＲＲ Ａ６６Ｇ ｗａｓ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ＣＨＤ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｔｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅＭＴＨＦＲ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅＭＴＲＲ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅＣＨＤ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｍｉｌｙ  ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ

１　研究方法

１．１ 研究對象
先心病病人年齡為２０歲以下者，父母年齡為２３～５９歲，均來(lái)自遼寧省的各個(gè)市縣。父母均是子代的親生父母，即“生物學(xué)父母”，剔除養父母和繼父母。
先心病患兒的確定：有典型的臨床表現，經(jīng)心臟超聲或手術(shù)確診，由心血管專(zhuān)科醫生進(jìn)行判斷，以明確先心病。對照組子代同樣是經(jīng)過(guò)Ｘ線(xiàn)、心臟超聲檢查確定無(wú)先心病及其他畸形的健康人并與病例年齡相近且處于同一地區。研究中排除在懷孕前后患有糖尿病、苯丙酮尿癥及孕早期服用致畸藥物和接觸過(guò)放射線(xiàn)的母親。兩組母親懷孕前３個(gè)月上呼吸道感染發(fā)生率、異常孕產(chǎn)育史、接觸農藥史在統計學(xué)上無(wú)差異。
１．２ 資料收集
對所有參與現場(chǎng)流行病學(xué)調查的人員進(jìn)行統一培訓。由負責醫生填寫(xiě)登記表，登記表包括父母、子代的姓名、年齡、民族等一般情況及母親的異常孕產(chǎn)育史、孕期患病、服藥、接觸射線(xiàn)、農藥等可導致因素。護士按照登記表，采集靜脈血２ｍｌ并制備成抗凝血，保存于－７０℃冰箱中。
１．３ 基因型檢測
用鹽析法提取血液中的ＤＮＡ，聚合酶鏈反應－限制性酶切片段長(cháng)度多態(tài)（ＰＣＲＲＦＬＰ）方法檢測基因型。
擴增包括６７７位點(diǎn)的ＭＴＨＦＲ基因所用的引物為５’ＴＧＡ ＡＧＧ ＡＧＡ ＡＧＧ ＴＧＴ ＣＴＧ ＣＧＧ ＧＡ３’（ｓｅｎｓｅ），５’ＡＧＧ ＡＣＧ ＧＴＧ ＣＧＧ ＴＧＡ ＧＡＧ ＴＧ３’ａｎｔｉｓｅｎｓｅ。ＰＣＲ反應條件參考文獻１１將ＰＣＲ產(chǎn)物用限制性?xún)惹忻福龋椋睿?Ｉ于３７℃消化４小時(shí)以上，酶切產(chǎn)物在１２％聚丙烯酰胺凝膠上電泳（１５０Ｖ將凝膠浸入０．５μｇｍｌ的 ＥＢ水溶液１０ｍｉｎ進(jìn)行染色。
擴增包括６６位點(diǎn)的ＭＴＲＲ基因所用引物為５’ＧＣＡ ＡＡＧ ＧＣＣ ＡＴＣ ＧＣＡ ＧＡＡ ＧＡＣ ＡＴ３’ｓｅｎｓｅ，５’ＧＴＧ ＡＡＧ ＡＴＣ ＴＧＣ ＡＧＡ ＡＡＡ ＴＣＣ ＡＴＧ ＴＡ３’ａｎｔｉ ｓｅｎｓｅ，ＰＣＲ反應條件同ＭＴＨＦＲＣ６７７Ｔ，用Ｎｄｅ Ｉ 酶切，酶切產(chǎn)物在２０％聚丙烯酰胺凝膠上電泳（６０Ｖ），ＥＢ溶液染色。
１．４ 統計分析
用ＳＰＳＳ １１．０和Ｅｐｉ ２０００軟件進(jìn)行統計分析。分析內容為：比較兩組各類(lèi)先心病病人、其父親、母親ＭＴＨＦＲ６７７ＴＴ基因型頻率；核心家庭基因型組合基本統計，計算傳遞失衡指數（ＴＤＴ）及基于單體型的單體型危險度（ＨＨＲＲ）。

２　研究結果

２．１．１ ＨａｒｄｙＷｅｉｎｂｅｒｇ遺傳平衡檢驗
根據ＨａｒｄｙＷｅｉｎｂｅｒｇ定律，比較對照組父母、子代ＭＴＨＦＲ ６７７位點(diǎn)各基因型的實(shí)得數與預期數，經(jīng)卡方檢驗，父母和子代的ＭＴＨＦＲ ６７７位點(diǎn)基因型構成均符合遺傳平衡定律，表明本研究對照的位點(diǎn)多態(tài)性已達到遺傳平衡，具群體代表性。
２．１．２ 按先心病類(lèi)型分層進(jìn)行分析
由于不同類(lèi)型的先心病其發(fā)病原因可能會(huì )有所不同，此研究按心臟畸形發(fā)生部位將先心病進(jìn)行分類(lèi)。其它類(lèi)型先心病樣本例數較少，未列入表中進(jìn)行統計。動(dòng)脈導管未閉病人的母親ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率明顯高于對照，其余類(lèi)型先心病人母親ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率與對照組相比，差異無(wú)顯著(zhù)性（Ｐ＞０．０５）。動(dòng)脈導管未閉、房間隔缺損病人ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率明顯高于對照，Ｐ＜０．０５。
２．１．３ 分別控制母親、子代基因型，ＴＴ基因型與先心病的關(guān)系
分別將ＣＨＤ的母親基因型按ＴＴ與非ＴＴ基因型分組，將ＣＨＤ患者與假對照即把父母未傳遞給ＣＨＤ患兒的一對等位基因作為假對照的基因型按配對資料整理，或子代基因型按ＴＴ與非ＴＴ基因型分組，將ＣＨＤ患者的母親與對照按非匹配病例對照研究資料整理，并進(jìn)行卡方檢驗。統計結果顯示，Ｐ＞０．０５，差異無(wú)顯著(zhù)性。這說(shuō)明即使控制母親或子代基因型，消除母親（或子代自身）基因型對先心病發(fā)生的影響，也未發(fā)現ＴＴ基因型與子代先心病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。
２．１．４ 母親、子代均是ＴＴ基因型的危險性
由表２可知，病例組母親子代同時(shí)是ＴＴ基因型組合１８．８％的構成高于對照組（１２．９％），但差異沒(méi)有顯著(zhù)性（Ｐ＞０．０５）。
２．１．５ 先心病病人與假對照基因型構成比較
以ＣＨＤ病人基因型為病例基因型，未遺傳給ＣＨＤ病人的一對等位基因為對照（假對照）的基因型，進(jìn)行１１配對的病例對照研究。由表３可知，基因型構成比差異無(wú)顯著(zhù)性（Ｐ＞０．０５）。說(shuō)明先心病人的ＴＴ基因型構成并不高于正常人。
２．１．６ ＴＤＴ計算
以父母傳遞給ＣＨＤ病人的染色體等位基因為病例，未遺傳給ＣＨＤ病人的一對等位基因為對照進(jìn)行１１配對的病例對照研究，計算傳遞失衡指數（ＴＤＴ），見(jiàn)表４。

在這種檢驗方法中，其統計量ＴＤＴ只考察基因型為雜合子的父母純合突變型和正常純合子父母的資料記入到“ａ、ｄ”，為無(wú)效信息。
還有一種比較在核心家庭內傳遞和未傳遞等位基因頻率的方法是對ＴＤＴ方法的改進(jìn)。利用父母的基因型組合為ＣＴ×ＣＴ，ＴＴ×ＣＴ，ＣＴ×ＴＴ的資料，即父親和母親每人至少有一個(gè)Ｔ等位基因，以使子代的基因型可能為ＴＴ。此次收集到的屬于這兩種基因型組合的家庭，共有１０６個(gè)，基因型為雜合子的父母總數為１５６人，Ｔ等位基因傳遞給子代的次數為７５（４８．８％），Ｃ等位基因傳遞次數８１次（５１．２％），χ２＝０．２３，Ｐ＞０．０５。
２．１．７ ＨＨＲＲ統計
上述兩種方法只用了父母基因型為雜合子數據，對資料有某種程度的浪費，為了充分利用基因信息，在這類(lèi)研究中，除了計算ＴＤＴ外，同時(shí)對配對資料按照成組比較的病例對照研究方法進(jìn)行整理，進(jìn)行Ｍｃ Ｎｅｍａｒ檢驗，其χ２值與上述“傳遞失衡系數”相對應，稱(chēng)為“基于單體型的單體型相對危險度”統計量ＨＨＲＲ。由表５得，ＨＨＲＲ（χ２）＝１．０１，Ｐ＝０．３１＞０．０５ ＯＲ＝０．８６，９５％ＣＩ＝０．６３～１．１７。

２．２ ＭＴＲＲＡ６６Ｇ基因多態(tài)性與ＣＨＤ的關(guān)系
２．２．１ 對１０２份ＣＨＤ核心家庭進(jìn)行ＭＴＲＲ Ａ６６Ｇ基因多態(tài)性與ＣＨＤ的關(guān)系研究，將　　核心家庭父、母、子代ＭＴＲＲ基因型組合統計，見(jiàn)表６。
２．２．２ 計算傳遞失衡指數ＴＤＴ
從表６計算出，１０２份核心家庭中，ＭＴＲＲ基因型為雜合子的父母共有９７人，Ｇ等位基因傳遞給子代的次數為５２（５３．６％），Ａ等位基因傳遞次數４５次（４６．４％），
２．２．３ ＨＨＲＲ統計
對ＭＴＲＲ基因型按照成組比較的病例對照研究方法進(jìn)行整理，進(jìn)行χ２ 檢驗，計算統計量ＨＨＲＲ，即χ２ 值。父母傳遞給子代的Ｇ等位基因６７次，Ａ等位基因１３７次，未傳遞給子代的Ｇ等位基因６０次，Ａ為１４４次。統計結果為，ＨＨＲＲ（χ２ ）＝０．５６，Ｐ＞０．０５，說(shuō)明父母并沒(méi)有將Ａ等位基因過(guò)多的傳遞給先心病的患兒。

３　討論

先心病的種類(lèi)十分繁雜，病變形態(tài)或簡(jiǎn)單或復雜，所在的部位也多種多樣，故引起各種類(lèi)先心病發(fā)生的病因有可能不一樣。因此，在樣本例數足夠的情況下，應該對每一亞類(lèi)先心病的病因分別分析。本研究是按畸形部位來(lái)進(jìn)行分類(lèi)，包括室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導管未閉、法樂(lè )四聯(lián)征等。
按上述幾類(lèi)ＣＨＤ進(jìn)行分組，各類(lèi)先心病患兒父親的ＭＴＨＦＲ ６７７位基因型構成及ＴＴ基因型頻率與對照組的父親基因型構成、ＴＴ基因型頻率相比，差異均沒(méi)有顯著(zhù)性（Ｐ＞０．０５）。
動(dòng)脈導管未閉病人的母親ＴＴ基因型頻率顯著(zhù)高于對照組，Ｐ＝０．０３９，ＯＲ值為２．３１９５％ＣＩ＝１．０３～５．１８。
本研究發(fā)現動(dòng)脈導管未閉、房間隔缺損病人ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率顯著(zhù)高于對照組子代的ＭＴＨＦＲ６７７ＴＴ基因型頻率，ＯＲ值分別為２．４７（９５％ＣＩ＝１．０２～６．００）３．９５９５％ＣＩ＝１．３８～１１．４４，Ｐ＜０．０５；其余類(lèi)型先心病人ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率與對照無(wú)顯著(zhù)性差別（Ｐ＞０．０５）。Ｊｕｎｋｅｒ等８對ＭＴＨＦＲ ６７７位基因多態(tài)性與先心病發(fā)生之間的關(guān)系作了研究，認為ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型與先天性心臟結構畸形的發(fā)生顯著(zhù)相關(guān)，特別是肺動(dòng)脈狹窄、左心發(fā)育不良綜合癥、主動(dòng)脈縮窄，但此研究中，這３類(lèi)先心病病人個(gè)數分別為３、６、１６，樣本例數相對較少。Ｗｅｎｓｔｒｏｍ７的研究顯示先心病的發(fā)生與羊水中同型半胱氨酸濃度升高、母親ＭＴＨＦＲ６７７Ｃ→Ｔ有關(guān)。而劉虹等人對先心病病人母親與對照母親的ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型頻率（病例３０％，對照１５％）及Ｔ等位基因頻率（病例５６％，對照５３％）進(jìn)行比較，發(fā)現兩組差異無(wú)顯著(zhù)性１２。結合本研究結果，ＭＴＨＦＲ６７７Ｃ→Ｔ基因多態(tài)性是否與先心病的發(fā)生有關(guān)還有待于進(jìn)一步研究。
以父母為對照的病例對照研究本質(zhì)上是一種配對研究這種方法的實(shí)質(zhì)是以患兒的兩個(gè)等位基因作為“病例”以父母未傳給胎兒的兩個(gè)等位基因作為“對照”最大的優(yōu)點(diǎn)是不必為病例尋找具有相同遺傳背景的對照而可以克服遺傳因素的種族差異的混雜作用而這種差異是遺傳流行病學(xué)研究中非常重要的混雜因子之一。這種方法已越來(lái)越多地用于疾病候選基因的研究，它還能提供非統計學(xué)方面的優(yōu)勢，如更好協(xié)作、降低總的費用。
ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型的母親同型半胱氨酸會(huì )升高，后者通過(guò)胎盤(pán)發(fā)揮胚胎發(fā)育毒性１３，ＭＴＨＦＲ ６７７ＴＴ基因型的胎兒體內甲基供體減少同型半胱氨酸蓄積，阻礙其組織器官的發(fā)育。在分析子代基因型與先心病關(guān)系時(shí)，母親的基因型可造成混淆；同理，在分析母親基因型與先心病關(guān)系時(shí)，子代的基因型也可造成混淆。本研究分別控制母親或子代基因型，分析子代或母親基因型與先心病的關(guān)系，Ｐ值均大于０．０５，差異無(wú)顯著(zhù)性。本次對先心病核心家庭所進(jìn)行的ＴＤＴ統計和ＨＨＲＲ統計，雙側檢驗Ｐ值均大于０．０５。這一結果說(shuō)明，在先心病核心家庭中ＭＴＨＦＲ６７７位不存在突變基因（Ｔ）的遺傳失衡現象，也就是說(shuō)，不會(huì )由于父母將較大比例的突變基因Ｔ傳給胎兒，使胎兒罹患先心病的可能性增高。
關(guān)于ＭＴＲＲ ６６位基因多態(tài)性與先心病的關(guān)系，雖然ＡＡ基因型與血中的Ｈｃｙ升高有關(guān)，可能會(huì )影響心臟發(fā)育，但通過(guò)此次研究，在先心病核心家庭中未發(fā)現Ａ等位基因的傳遞失衡現象。

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７． Ｗｅｎｓｔｒｏｍ ＫＤ Ｊｏｈａｎｎｉｎｇ ＧＬ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＫＥ ｅｔ ａｌ． Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ６７７Ｔ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓＪ． Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ２００１ １８４５∶８０６－８１２ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１２－８１７．
８． ａｌｆ Ｊｕｎｋｅｒ Ｒ Ｓｔｅｆａｍ Ｋｏｔｔｈｏｆｆ Ｓ Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ Ｈ． Ｉｎｆａｎｔ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ６６７ＴＴ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｉｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅＪ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１５１２５１－２５４．
９． Ｌｅｃｌｅｒｃ Ｄ Ｗｉｌｓｏｎ Ａ Ｄｕｍａｓ Ｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ａ ｃＤＮＡ ｆｏｒ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ａ ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｐｅｒｓｏｎｓ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａＪ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９８ ９５ ３０５９－３０６４．
１０． Ｗｉｌｓｏｎ Ａ Ｐｌａｔｔ Ｒ Ｗｕ Ｑ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｏｗ Ｃｏｂａｌａｍｉｎ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｒｉｓｋ Ｆｏｒ Ｓｐｉｎａ ＢｉｆｉｄａＪ． Ｍｏｌ Ｇｅｎｅ Ｍｅｔａ １９９９ ６７３１７－３２３．
１１． Ｆｒｏｓｓｔ ＰＢｌｏｍ ＨＪＭｉｌｏｓ Ｒｅｔ ａｌ．Ａ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ Ａ ｃｏｍｍｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｊ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔｉｃ １９９５ １０１１１－１１３．
１２． 劉虹、李松、葉鴻瑁、韓玲、孟昭亨、朱慧萍、郝玲、李勇．血漿同型半胱氨酸、葉酸、５１０－亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與先天性心臟病的相關(guān)性研究Ｊ． 中華圍產(chǎn)醫學(xué)雜志 ２００２ ５２１０２－１０５．
１３． 李勇，李松，陳光慧等． ＨＣＹ－２ 基因和同型半胱氨酸與雞胚先天性心臟畸形發(fā)生的關(guān)系Ｊ． 中華醫學(xué)雜志． ２０００ ２８０１３１－１３４．