１ 肥胖概述
　　肥胖不僅在發(fā)達國家流行，在發(fā)展中國家也急劇上升。目前，世界成人超重人數超過(guò)１０億，肥胖人數至少３億。美國肥胖率到２０２５年預計將達４０％～４５％。 ２００２年“中國居民營(yíng)養與健康狀況調查”結果顯示，我國成人超重率為２２．８％ 肥胖率為７．１％，估計人數分別為２．０億和６ ０００多萬(wàn)。此外，兒童肥胖也是不容忽視的問(wèn)題中國兒童肥胖率已達８．１％。
肥胖與糖尿病、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、缺血性心腦疾患、癌癥、變形性關(guān)節炎、骨端軟骨癥、月經(jīng)異常、妊娠和分娩異常等很多疾病有明顯的關(guān)系，而且肥胖可增加死亡的危險性。
　　肥胖是指人體脂肪的過(guò)量?jì)Υ妫憩F為脂肪細胞增多和或細胞體積增大，即全身脂肪組織塊增大，與其它組織失去正常比例的一種狀態(tài)。常表現為體重增加，超過(guò)了相應身高所確定的標準體重。肥胖的診斷標準在臨床上成人常采用ＷＨＯ推薦的體質(zhì)指數，兒童青少年則常采用身高標準體重法。

２ 肥胖形成的分子機制
　　肥胖發(fā)生的根本原因是機體的能量攝入長(cháng)期大于機體的能量消耗，從而使多余的能量以脂肪形式貯存，并最終導致肥胖。肥胖是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結果，而在環(huán)境因素中營(yíng)養素占主導地位，肥胖相關(guān)基因與營(yíng)養素相互作用在肥胖形成的過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。目前已發(fā)現肥胖相關(guān)基因４８０多種，分布在除Ｙ染色體以外的所有染色體上，其中與營(yíng)養素相互作用的肥胖有關(guān)基因近２０種。

２．１ 肥胖相關(guān)基因
　　近年來(lái)的研究結果表明肥胖基因（ｏｂｅｓｅ ｇｅｎｅ）、瘦素受體（ｏｂＲ）基因、神經(jīng)肽Ｙｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ，ＮＰＹ基因、下丘腦阿片促黑激素皮質(zhì)素原基因（ＰＯＭＣ基因）、黑色素皮質(zhì)激素受體基因（ＭＣ４Ｒ基因）、增食因子（ｏｒｅｘｉｎ）基因主要影響能量攝入；解偶聯(lián)蛋白（ＵＣＰｓ）基因、β３腎上腺素受體（β３ＡＲ）基因主要影響能量消耗；過(guò)氧化物酶增殖物受體γ（ＰＰＡＲγ）基因、抵抗素（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）基因主要影響脂肪細胞儲存脂肪５－１０。
　　脂肪細胞不僅僅是脂肪貯存器官，還是一個(gè)啟動(dòng)能量平衡調節的重要內分泌器官，它所分泌的瘦素（肥胖基因表達產(chǎn)物）作為飽食和脂肪貯存量的信號，與下丘腦的瘦素受體結合，將飽食感和脂肪貯存量的信息傳遞給下丘腦，下丘腦是重要的能量平衡及代謝平衡調節中樞。人類(lèi)和多種動(dòng)物的下丘腦存在兩對與攝食有關(guān)的神經(jīng)核：腹內側核（ＶＭＨ）又稱(chēng)飽中樞以及腹外側核（ＬＨＡ）又稱(chēng)饑中樞。在ＶＭＨ有富含瘦素受體、神經(jīng)肽Ｙ、促黑激素皮質(zhì)素（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎＭＣ）、促黑激素皮質(zhì)素４受體（ＭＣ４Ｒ）的神經(jīng)元，而ＬＨＡ則有富含增食因子Ａ和Ｂ的神經(jīng)元。

２．２ 肥胖相關(guān)基因與體重調節
　　機體對體重的調節主要在能量攝入（攝食）和能量消耗兩個(gè)水平上進(jìn)行。瘦素在中樞系統調節能量代謝，保持體重穩定主要通過(guò)控制攝食和能量消耗實(shí)現的。

２．２．１ 基因對攝食行為的調節瘦素對攝食的調節
　　①神經(jīng)肽Ｙ（ＮＰＹ）途徑 ＮＰＹ是最早發(fā)現的瘦素作用靶點(diǎn)。ＮＰＹ是增加攝食因子，瘦素對其具有抑制作用。當機體處于饑餓狀態(tài)，脂肪組織容量減少，瘦素的分泌量隨之減少。低水平的瘦素與下丘腦ＮＰＹ神經(jīng)元上的瘦素受體結合，使ＮＰＹ合成分泌增加 。ＮＰＹ通過(guò)與其Ｙ５ 受體結合，攝食增加，恢復脂肪容量，瘦素水平恢復正常。在該途徑中瘦素負調節ＮＰＹ，維持體重的平衡。
　　②促黑激素皮質(zhì)素４受體（ＭＣ４Ｒ）途徑 ＭＣ４Ｒ也是瘦素作用的靶點(diǎn)。機體脂肪組織增加（體重增加）使瘦素這種表達脂肪容積的信號物質(zhì)增加。高水平的瘦素與下丘腦阿片促黑激素皮質(zhì)素原（ＰＯＭＣ）神經(jīng)元上的瘦素受體結合，使ＰＯＭＣ合成增加，ＰＯＭＣ分化形成的αＭＳＨ也增加。αＭＳＨ與其受體ＭＣ４Ｒ結合，攝食減少，消耗脂肪容量，繼而瘦素水平降低，這樣構成一個(gè)反饋調節環(huán)，維持正常體重。αＭＳＨ源于ＰＯＭＣ，是ＭＣ４Ｒ內源性配體，介導生理性飽足信號，抑制食物的攝取。而ＡＧＲＰ是由１３２個(gè)氨基酸組成的多肽，結構上與刺蛋白（ａｇｏｕｔｉ）同源，主要在下丘腦表達，刺激攝食，其過(guò)度表達可引起多食和肥胖。因此，ＭＣ４Ｒ的生物學(xué)效應由αＭＳＨ和ＡＧＲＰ的比例決定。
　　ＭＣ４Ｒ在下丘腦弓狀核（ＡＲＣ）內高度表達，而該部位是瘦素的作用位點(diǎn)和ＮＰＹ產(chǎn)生的主要部位，并且ＮＰＹ在ｏｂ和ａｇｏｕｔｉ小鼠的下丘腦背正中核（ＤＭＮ）表達增加，說(shuō)明黑色素皮質(zhì)激素系統（αＭＳＨ、ａｇｏｕｔｉ、ＭＣ４Ｒ和ＡＧＲＰ）及瘦素和ＮＰＹ之間存在著(zhù)神經(jīng)環(huán)路可以“交叉對話(huà)”。
　　此外，飽腹因子ｃｏｃａｉｎｅａｎｄ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ，ＣＡＲＴ與瘦素和ＮＰＹ這兩種食物攝入調節因子密切相關(guān)，并能抑制正常鼠和禁食鼠的攝食行為，完全阻斷ＮＰＹ誘發(fā)的攝食現象。因此，ＣＡＲＴ可能是瘦素控制食物攝入的又一重要途徑。
增食因子Ａ和Ｂ對攝食的調節
增食因子可增強食欲，但是增食因子Ａ和增食因子Ｂ 的增食效應持續時(shí)間不同，意味著(zhù)兩者在中樞神經(jīng)系統有不同的功能。但增食因子Ａ和增食因子Ｂ的增食效應都低于ＮＰＹ。增食因子神經(jīng)元上有瘦素受體，其神經(jīng)元末端與ＮＰＹ神經(jīng)元存在突觸聯(lián)系，并且增食因子可增加ＮＰＹ的釋放，ＮＰＹ也可能在增食因子的介導下直接作用于ＬＨ調節攝食。因此，瘦素、增食因子和ＮＰＹ互相聯(lián)系形成一個(gè)調節網(wǎng)絡(luò )，調節攝食和能量代謝。
２．２．２ 基因對能量消耗的調節
瘦素除了抑制食物攝入外，增加能量消耗也是瘦素將體重的主要途徑之一。瘦素的該種作用是通過(guò)下丘腦神經(jīng)內分泌途徑完成的。瘦素與下丘腦部受體結合，增加交感神經(jīng)系統活性，使去甲腎上腺素的釋放增加。去甲腎上腺素作用于脂肪細胞膜上的β３腎上腺素受體（β３ＡＲ），增加脂肪細胞ＵＣＰｓ的表達增加，使機體貯存的能量轉變成熱能釋放出來(lái)。
機體能量代謝的調節需要瘦素與其他多種因素共同參與。這些因素參與或協(xié)助瘦素作用的正常發(fā)揮，其中無(wú)論那種因素出現異常都會(huì )導致肥胖，反之則產(chǎn)生肥胖抵抗。肥胖型與肥胖抵抗型存在先天遺傳基礎的差異，即存在基因多態(tài)性，從而導致產(chǎn)生完全不同的表型。如瘦素基因周?chē)鷧^域的一些多態(tài)性標志與肥胖有關(guān)。ＭＣ４Ｒ基因移碼突變是是單基因突變所致肥胖患者常見(jiàn)致病基因。解偶聯(lián)蛋白和β３腎上腺素受體通過(guò)參與脂肪組織的產(chǎn)熱、分解和提高機體代謝率來(lái)調節體脂的恒定，其基因突變與多態(tài)性與肥胖也是密切相關(guān)。ＵＣＰｓ的基因多態(tài)性可影響基礎代謝率ＢＭＲ，從而決定人的肥胖易感性。此外，在飲食誘導肥胖形成的過(guò)程中，某些基因的表達受飲食因素的影響發(fā)生了不同的變化也可導致肥胖和肥胖抵抗兩種表型。

３ 營(yíng)養素與基因相互作用對肥胖形成的影響
３．１ 脂肪
　　肥胖相關(guān)基因與膳食營(yíng)養素相互作用共同導致肥胖。許多研究已經(jīng)證實(shí)高脂膳食是引起肥胖的主要營(yíng)養因素，但高脂膳食引起的肥胖有家族傾向；另外，在高脂膳食誘導肥胖的過(guò)程中，總有易于發(fā)生肥胖或肥胖抵抗的現象存在，說(shuō)明在高脂膳食引起的肥胖過(guò)程中有遺傳因素的存在，遺傳因素決定了這種差異。脂肪和基因相互作用共同導致肥胖的發(fā)生，而且兩者均是導致肥胖危險性升高的要素３。
３．２ 維生素和礦物質(zhì)
　　流行病學(xué)資料表明肥胖者大多存在礦物質(zhì)和維生素缺乏現象。Ｓｉｎｇｈ等研究發(fā)現肥胖者餐后胰島素、葡萄糖、氧化壓力明顯增高，而身體脂肪含量與血清中維生素Ｃ、維生素Ｅ、鋅／胰島素比值、鎂／胰島素比值呈負相關(guān)，說(shuō)明鋅、鎂、維生素Ｃ和維生素Ｅ等可能是肥胖的危險因素。礦物質(zhì)和維生素等與能量代謝關(guān)系密切的非供能營(yíng)養素，在肥胖形成過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)重要的作用。動(dòng)物實(shí)驗證明礦物質(zhì)鉻和鐵能明顯增強ＵＣＰ２或ＵＣＰ３的表達，增加能耗；降低神經(jīng)肽Ｙ和增食因子Ａ、Ｂ的表達，降低食欲；并能明顯降低肥胖大鼠體重，同時(shí)可改善胰島素抵抗，糾正血糖和血脂代謝紊亂，進(jìn)而降低肥胖大鼠的體脂肪含量，緩解肥胖。孫長(cháng)顥等研究發(fā)現聯(lián)合應用多種礦物質(zhì)和維生素可以顯著(zhù)改善高能飲食動(dòng)物的代謝紊亂，并因此提出“肥胖者高能量、高代謝、高需求”理論。該理論認為肥胖者處于一種高能量、高代謝狀態(tài)，對微量元素、維生素的需求相應地增加。如增加這些營(yíng)養素的攝入量，可使其在較高水平保持代謝穩態(tài)，降低由肥胖并發(fā)其他疾病的危險，提高肥胖人群的生活質(zhì)量。這一全新理念的提出對肥胖的防治具有十分重要的理論和實(shí)際應用價(jià)值。

３．３ 不飽和脂肪酸
　　共軛亞油酸可以抑制高脂飼料誘導的大鼠肥胖的形成。其可能機制為：降低肥胖大鼠血清瘦素水平，增加白色脂肪ＵＣＰ２表達，改善瘦素抵抗，抑制食物攝入，減少脂肪合成、促進(jìn)脂肪分解；降低肥胖大鼠血糖、血清胰島素水平，提高胰島素敏感性，改善胰島素和瘦素抵抗，調節代謝紊亂。

４ 小結
　　總之，雖然已發(fā)現肥胖是基因與營(yíng)養素相互作用的結果，但由于沒(méi)有真正發(fā)現與該疾病有關(guān)的主要基因，因此基因與營(yíng)養素相互作用的機理還不十分清楚。但是如此眾多肥胖相關(guān)基因的發(fā)現，標志著(zhù)對肥胖的研究已進(jìn)入到分子生物學(xué)時(shí)代。隨著(zhù)人類(lèi)基因組、食物基因組計劃完成之后，將為利用肥　　胖發(fā)生的分子機制，通過(guò)飲食中的營(yíng)養素來(lái)預防和控制肥胖的發(fā)生提供重要的科學(xué)依據。

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