１ 乳糖不耐癥簡(jiǎn)介
１．１ 臨床表現和癥狀
　　乳糖不耐癥１是由于小腸刷狀緣乳糖酶活力較低，不能將乳糖分解為葡萄糖、半乳糖，未被消化的乳糖在小腸內堆積，并被腸道細菌發(fā)酵而引起的惡心、嘔吐、腹脹、腹痛和腹瀉等一系列癥狀。乳糖不耐癥的癥狀大約在進(jìn)食含乳糖食物后３０ｍｉｎ～２ｈ出現。攝入乳糖的量不同，患者表現出來(lái)的癥狀嚴重程度也不同，大約有１ ３到１ ５的乳糖不耐癥患者有腹脹、痙攣、腹瀉、腸鳴等癥狀。所以當進(jìn)食乳類(lèi)制品后出現胃腸道不適癥狀時(shí)就應懷疑是否患有乳糖不耐癥了。
１．２ 分類(lèi)
　　依病因不同可將其分為原發(fā)性乳糖不耐癥、繼發(fā)性乳糖不耐癥和先天性乳糖不耐癥。
　　嬰兒出生以后，完全依靠乳汁維持生命、生長(cháng)發(fā)育，此時(shí)乳糖酶活性最高。隨著(zhù)機體的生長(cháng)發(fā)育，尤其是斷乳后多數人的腸粘膜乳糖酶水平會(huì )迅速降低，部分人至成年期幾乎完全消失 再攝取含乳糖食物時(shí)出現的不耐受現象即為原發(fā)性乳糖不耐癥（亦稱(chēng)為成年型乳糖不耐癥）。
　　繼發(fā)性乳糖不耐癥是繼發(fā)于小腸微絨毛受損（如腹瀉、感染性腸道疾病、人類(lèi)免疫缺陷型病毒感染等）或功能性微絨毛面積降低（如小腸切除術(shù)、胃切除術(shù)）的乳糖消化能力喪失。
　　先天性乳糖不耐癥是非常罕見(jiàn)的一種不能生成乳糖酶的異常，在世界范圍內只有幾十例報道，且絕大多數發(fā)生在芬蘭。先天性乳糖不耐癥患兒剛出生時(shí)乳糖酶活性就低下或缺乏即使攝取極其少量的乳糖也不能被消化，會(huì )導致嚴重的腸胃功能失調。先天性乳糖不耐癥對于嬰兒來(lái)說(shuō)是致命的，因為嬰兒的腹瀉很快可以引起脫水，若不及時(shí)供給無(wú)乳糖食品會(huì )有生命危險。一旦診斷，必須給患兒喂以無(wú)乳糖的飲食。
１．３ 原發(fā)性乳糖不耐癥的發(fā)病率
　　原發(fā)性乳糖不耐癥的發(fā)病率男女相當。Ｓｃｒｉｍｓｈａｗ和Ｍｕｒｒａｙ及Ｓａｈｉ報道全球乳糖不耐癥的發(fā)病率是：南美洲、非洲、亞洲為５０％以上，在歐洲，其分布從斯堪的納維亞的２％到西西里的７０％。澳大利亞和新西蘭分別為６％和９％。北歐和中歐人為５０％。可以說(shuō)，地球上大約１ ３左右的成年人患有乳糖不耐癥。１９９７年中國疾病預防控制中心營(yíng)養與食品衛生研究所對北京、上海、哈爾濱和廣州４大城市１１６８名０～１３歲嬰幼兒及中小學(xué)生的調查顯示，３～５歲、７～９歲、１１～１３歲兒童乳糖不耐癥的發(fā)病率分別為３８．５％、８７．６％和８７．８％。

２ 乳糖不耐癥的成因
２．１ 乳糖、乳糖酶功能簡(jiǎn)介
２．１．１ 乳糖的結構和生理功能
　　乳糖是乳汁中特有的主要糖類(lèi)是哺乳類(lèi)動(dòng)物乳腺上皮細胞在乳糖合成酶的作用下合成的一種特殊的碳水化合物，是由一分子Ｄ２葡萄糖與一分子Ｄ２半乳糖以β１，４糖苷鍵結合而成的還原性雙糖。人乳中乳糖含量為６．７％，牛乳中的乳糖平均含量為４．８％。
　　乳糖對于嬰兒的生長(cháng)發(fā)育至關(guān)重要。乳糖的溶解性對于維持乳的合成和分泌過(guò)程中的滲透壓起重要作用，能夠在滲透壓最小的情況下，提供充足的能量。首先，它是出生嬰兒的重要能量來(lái)源，大約可以提供嬰兒總能量需求的５０％左右。其次，乳糖水解后生成的半乳糖是構成腦及神經(jīng)組織中糖脂質(zhì)的一種成分，能促進(jìn)腦苷和粘多糖類(lèi)的生成，對嬰兒的智力發(fā)育十分重要。乳糖還有促進(jìn)鈣吸收、維持腸道內微生態(tài)平衡、防治嬰兒下痢的作用。
２．１．２ 乳糖酶的結構及功能
　　乳糖酶有水解乳糖的β半乳糖苷酶活性和水解根皮苷的β葡萄糖苷酶活性?xún)煞N活性，所以又被稱(chēng)為乳糖酶－根皮苷水解酶（ｌａｃｔａｓｅｐｈｌｏｒｉｚｉｎ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ＬＰＨ）。ＬＰＨ僅在小腸細胞中表達，在小腸的起始——空腸中段的含量最豐富，向兩端降低，使得回腸末段和十二指腸近段的活性最低。人ＬＰＨ由１９２７個(gè)氨基酸組成，ＬＰＨ編碼區由４個(gè)同源組分組成，分別為１區、２區、３區、４區。新合成的乳糖酶前體蛋白是分子量為１９５ｋＤ的單鏈多肽，在內質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)糖基化作用分子量變?yōu)椋玻保担耄摹＠^而在高爾基體被加工成２２０ｋＤ的復合體。　　在細胞內，乳糖酶蛋白的１區、２區從３區、４區上剪切下來(lái)，由３、４區組成的分子量約為１６０ｋＤ的酶蛋白即為成熟型ＬＰＨ，成熟型ＬＰＨ嵌入小腸微絨毛中，酶蛋白的羧基端有一個(gè)跨膜結構域使之可以在小腸刷狀緣形成二聚體，成為有活性的ＬＰＨ２。
　　ＬＰＨ可以水解乳糖，是新生兒營(yíng)養的關(guān)鍵酶。該酶的發(fā)育模式與其他消化酶截然不同，受到發(fā)育階段的密切調控：妊娠２４周之前的胎兒期間腸粘膜乳糖酶活性低，至妊娠末三月酶活性顯著(zhù)增加，使得足月新生兒的水平大于或等于２～１１個(gè)月嬰兒的水平；在兒童中期（大約５歲左右）大多數人類(lèi)群體的乳糖酶活性降低（達到兒童期水平的５％～１０％），并且一直保持較低水平。這種成年時(shí)小腸乳糖酶活性降低的現象見(jiàn)于所有研究過(guò)的哺乳動(dòng)物（如大鼠、豬等），被稱(chēng)為成年型低乳糖酶癥或乳糖酶非持續癥和原發(fā)性乳糖不耐癥。
　　然而也有少數人群如北歐的一些田園游牧部落，乳糖酶活性在成年時(shí)也可以保持較高水平，并不隨發(fā)育的成熟而降低，即表現為乳糖酶持續癥或乳糖耐受。而這種乳糖酶持續癥的出現與該人群對奶制品的攝取有關(guān)。在過(guò)去１０萬(wàn)年的人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程３中，畜牧業(yè)飛速發(fā)展，動(dòng)物乳的攝取增加促使乳糖酶基因發(fā)生突變，使乳糖酶的活性不隨發(fā)育成熟而降低，而持續高水平的乳糖酶活性有利于人體對乳及乳制品的吸收。即人類(lèi)為了適應乳制品的消費，尤其是為了消化吸收乳糖而選擇性地發(fā)生了乳糖酶基因的突變，這是人類(lèi)為了生存而進(jìn)化形成的一種適應性反應。

２．２ 乳糖酶基因多態(tài)性與乳糖不耐癥
　　乳糖不耐癥與人２號染色體長(cháng)臂有關(guān)，編碼人乳糖酶（ｌａｃｔａｓｅ，ＬＣＴ）的基因位于２號染色體長(cháng)臂ｑ２１ｑ２２，由１７個(gè)外顯子組成，長(cháng)約４９ｋｂ，轉錄形成約６ｋｂ的ｍＲＮＡ，并編碼形成１９２７個(gè)氨基酸的完整翻譯產(chǎn)物４。
　　Ｈｏｌｌｏｘ等５研究了乳糖不耐癥發(fā)病率不同的１１個(gè)人群的１３３８個(gè)染色體的１１個(gè)位點(diǎn)的單倍型，確定了４個(gè)彼此獨立、分布不同的常見(jiàn)單倍型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｕ。其中單倍型Ａ在乳糖耐受率高的北歐人中頻率最高，提示該單倍型與乳糖耐受有關(guān)。Ｅｎａｔｔａｈ等６２００１年對９個(gè)芬蘭家系進(jìn)行的連鎖分析和單倍型分析發(fā)現，２號染色體長(cháng)臂ｑ２１上有一個(gè)４７ｋｂ的區域與乳糖不耐癥有關(guān)。通過(guò)對該４７ｋｂ區域進(jìn)行測序和相關(guān)性分析，Ｅｎａｔｔａｈ等首先報道了一個(gè)位于乳糖酶基因上游１３９１０ｂｐ處的單核苷酸多態(tài)性變體Ｃ＞Ｔ，與乳糖耐受密切相關(guān)。所有乳糖酶活性低者在此位點(diǎn)均為ＣＣ，而乳糖酶耐受者則為ＣＴ 或ＴＴ；另外還發(fā)現－２２０１８ Ｇ＞Ａ與乳糖耐受有一定的相關(guān)性。
　　Ｋｕｏｋｋａｎｅｎ等７也發(fā)現，所有的芬蘭低乳糖酶家系成員均呈現純合的Ｃ－１３９１０ 和 Ｇ－２２０１８；而且攜帶純合型基因型ＴＴ－１３９１０ ＡＡ－２２０１８ 和 ＣＣ－１３９１０ ＧＧ－２２０１８ 者兩種等位基因的表達相同；而攜帶雜合型基因型ＣＴ－１３９１０ ＧＡ－２２０１８者乳糖酶持續性等位基因Ｔ－１３９１０和Ａ－２２０１８的表達水平平均增加１１．５倍，而非持續性等位基因Ｃ－１３９１０和Ｇ－２２０１８表達下降；這些研究資料證實(shí)了ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８ 單核苷酸多態(tài)性與成年型乳糖不耐癥共分離，參與乳糖酶基因的轉錄調節。另外攜帶ＣＣ－１３９１０和 ＧＧ－２２０１８基因型者不僅乳糖酶活性低，乳糖酶／蔗糖酶活性比值也低；而所有攜帶雜合基因型如ＣＴ－１３９１０、ＧＡ－２２０１８者或攜帶純合基因型ＴＴ－１３９１０和ＡＡ－２２０１８個(gè)體的乳糖酶活性＞１３Ｕｇ，ＬＳ＞０．３５Ｕｇ。對２３６名來(lái)自不同人群的通過(guò)生物化學(xué)方法確定為乳糖耐受和不耐受者的分析，也證實(shí)了 ＣＴ－１３９１０變體與乳糖不耐癥完全相關(guān)。Ｆｌａｔｚ等８研究發(fā)現，ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８突變體的發(fā)生頻率與研究報道的乳糖不耐癥的發(fā)病率相一致進(jìn)一步證實(shí)了ＣＴ－１３９１０和ＧＡ－２２０１８單核苷酸多態(tài)性與成年型乳糖不耐癥相關(guān)。

２．３ 乳糖酶基因多態(tài)性導致乳糖不耐癥的機制
　　目前已經(jīng)清楚人類(lèi)和哺乳動(dòng)物（大鼠、小鼠、豬和人）一樣，乳糖不耐癥是乳糖酶基因表達受發(fā)育下調的結果。Ｅｎａｔｔａｈ等６發(fā)現與乳糖不耐癥有關(guān)的Ｃ－１３９１０等位基因位于一共有序列結合模序中，而Ｔ變體則阻斷了這一模序，提示引起乳糖酶耐受和不耐受多態(tài)性的核苷酸置換是順式作用的，所以Ｅｎａｔｔａｈ假設機體內存在某種受發(fā)育調節的ＤＮＡ結合蛋白，即某種轉錄因子，在機體發(fā)育成熟的時(shí)候被表達或由無(wú)活性態(tài)轉變?yōu)榛钚詰B(tài)，作為一種阻遏蛋白反式作用于乳糖酶基因，抑制后者的轉錄，進(jìn)而導致酶活性減低形成原發(fā)性乳糖不耐癥。如果ＬＣＴ基因 Ｃ－１３９１０突變?yōu)椋詣t可抑制該發(fā)育調節的ＤＮＡ結合蛋白與乳糖酶基因的結合從而使后者仍保持較高的轉錄水平和活性，表現為乳糖耐受（如圖１）。然而，目前人們對于該發(fā)育調節的ＤＮＡ結合蛋白知之甚少，如能明確其性質(zhì)，有望通過(guò)尋找相應的抑制劑拮抗其作用，進(jìn)而緩解甚至治療乳糖不耐癥。

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２．４ 乳糖酶基因多態(tài)性的實(shí)際意義
　　（１）作為乳糖不耐癥的一個(gè)初篩手段
　　原發(fā)性乳糖不耐癥影響了人類(lèi)對奶制品的攝取，由于尚無(wú)令人滿(mǎn)意的診斷方法，所以對乳糖不耐癥的確定診斷仍然比較困難。而檢查 ＣＴ－１３９１０多態(tài)性可被用作乳糖不耐癥的一個(gè)初篩手段１０。
　　（２）為治療乳糖不耐癥提供新靶點(diǎn)
　　通過(guò)研究調節乳糖酶基因表達的發(fā)育調控蛋白，明確其性質(zhì)，并探索其特異性拮抗劑，可以為乳糖不耐癥的治療提供靶點(diǎn)。

３ 小結
　　 乳糖不耐癥作為一種發(fā)病率較高的疾病，影響人類(lèi)對奶及奶制品的攝取，增加患軟骨病和骨質(zhì)疏松的危險，影響人類(lèi)健康。乳糖不耐癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性３種，其中原發(fā)性乳糖不耐癥發(fā)病率最高。研究發(fā)現，有些人之所以成年時(shí)出現乳糖不耐受，可能與體內某一受發(fā)育調節的轉錄因子有關(guān)，隨著(zhù)機體的發(fā)育成熟后者表達增高，作為一種阻遏蛋白與乳糖酶基因結合降低其表達。而乳糖耐受與人類(lèi)近代史上畜牧業(yè)的迅速發(fā)展有關(guān)。隨著(zhù)乳制品攝入的增加，人類(lèi)乳糖酶基因選擇性地發(fā)生變異，形成了耐受乳糖的等位基因如Ｃ－１３９１０轉變?yōu)椋浴Ｔ摰任换蛞种屏税l(fā)育調節的轉錄因子與乳糖酶基因的結合，使乳糖酶基因表達不因發(fā)育成熟而降低。該等位基因的檢測還可以作為乳糖不耐癥的早期篩檢指標。以上發(fā)現強烈提示，乳糖耐受是營(yíng)養素影響基因表達的重要例證，是分子營(yíng)養學(xué)研究的一個(gè)重要方向。

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