１ ＨＦＥ基因多態(tài)性和人群分布

　　１９９６年ＨＨ病的第１個(gè)候選基因被發(fā)現。Ｆｅｄｅｒ等在距ＨＬＡ（人白細胞抗原）復合體端粒側３Ｍｂ以上一段２５０ｋｂ區域內發(fā)現一個(gè)ＭＨＣ（主要組織相容性復合體）Ｉ 類(lèi)相關(guān)基因 將其命名為ＨＬＡＨ。后來(lái)為了與１９９０年Ｃｈｏｒｎｅｙ等在ＨＬＡ ２Ａ和ＨＬＡ ２Ｂ之間發(fā)現的一個(gè)假基因 也叫ＨＬＡＨ相區別，１９９７年，Ｍｅｒｃｉｅｒ等將ＨＨ病候選基因重新命名為ＨＦＥ。世界衛生組織ＨＬＡ命名委員會(huì )也將ＨＨ病候選基因正式命名為ＨＦＥ。
　　ＨＦＥ基因內有兩個(gè)錯義突變 發(fā)生在兩個(gè)不同位點(diǎn)，分別使ＨＦＥ蛋白分子的２８２位的半胱氨酸被酪氨酸取代（簡(jiǎn)寫(xiě)作Ｃｙｓ２８２Ｔｙｒ或Ｃ２８２Ｙ）和６３位的組氨酸被天冬門(mén)氨酸取代（簡(jiǎn)寫(xiě)作Ｈｉｓ６３Ａｓｐ或Ｈ６３Ｄ）。因此，ＨＦＥ基因出現三種等位基因，使人群中有六種基因型即野生型（－－）、Ｃ２８２Ｙ純合子（Ｃ２８２ＹＣ２８２Ｙ）、Ｈ６３Ｄ純合子（Ｈ６３ＤＨ６３Ｄ）、Ｃ２８２Ｙ雜合子（Ｃ２８２Ｙ－）、Ｈ６３Ｄ雜合子（Ｈ６３Ｄ－）和Ｃ２８２Ｙ與Ｈ６３Ｄ的雙雜合子（Ｃ２８２ＹＨ６３Ｄ）。其中Ｃ２８２Ｙ與ＨＨ病關(guān)系密切６０％～１００％的ＨＨ病患者都是Ｃ２８２Ｙ純合子，鐵負荷較重。Ｈ６３Ｄ純合子的臨床癥狀比Ｃ２８２Ｙ純合子要輕。此外，Ｈ６３Ｄ與Ｃ２８２Ｙ雙雜合子在ＨＨ病患者中頻率也較高。有人推論，Ｈ６３Ｄ雖然也是本病的缺陷基因，但它的表現、發(fā)展及致病可能還需要其它因素或環(huán)境因素的參與。
　　人群調查顯示，ＨＦＥ Ｃ２８２Ｙ在白種人、蒙古人種及黑人中頻率分布差異很大 白種人中Ｃ２８２Ｙ等位基因頻率最高其中又以北歐血統群體中Ｃ２８２Ｙ頻率最高。調查歐洲群體２０個(gè)亞群間突變等位基因頻率差異發(fā)現英國和法國凱爾特人中其等位基因最高６．８８％其次是日耳曼民族Ｎｏｒｄｉｃｓ ６．４６％、英國人ＡｎｇｌｏＳａｘｏｎｓ ５．９５％、南歐人２．５３％和俄羅斯人１．７６％。２０００年Ｌｕｃｏｔｔｅ等的４０個(gè)歐洲群體調查結果支持上述結果。根據上述群體數據及單倍型分析結果推斷 ＨＦＥ Ｃ２８２Ｙ突變大約在２０００ 年前起源于凱爾特人、一個(gè)生活在威爾士和法國布里多尼地區的黑頭發(fā)歐洲小群體。隨著(zhù)幾個(gè)世紀殖民人口的遷移，在以殖民為主體的國家，如澳大利亞、新西蘭、及美國等，以上突變基因由歐洲向這些地區土著(zhù)居民滲入。與Ｃ２８２Ｙ突變不同的是，Ｈ６３Ｄ突變不僅限于白種人 其頻率在各群體間分布差異無(wú)顯著(zhù)性 大約在１５％～１６．５％之間頻率高于Ｃ２８２Ｙ。在中國、香港、日本、朝鮮和印度群體中未發(fā)現Ｃ２８２Ｙ型突變，僅有Ｈ６３Ｄ型突變，其頻率與歐洲血統群體無(wú)差別。中國群體及斯里蘭卡群體中突變等位基因存在于多種ＨＬＡ單倍型中其單倍型不同于歐洲群體因此可認為Ｈ６３Ｄ替代不僅發(fā)生于歐洲也獨立發(fā)生于亞洲群體說(shuō)明Ｈ６３Ｄ突變屬于多中心起源１，２。
　　此外，研究也陸續發(fā)現了新的ＨＦＥ等位基因Ｓ６５Ｃ、Ｃ２８２Ｓ，其與ＨＨ病的關(guān)系有待進(jìn)一步證明。

２ 基因多態(tài)性對鐵代謝的影響
　　ＨＦＥ基因編碼一個(gè)ＨＬＡⅠ類(lèi)樣蛋白表達于人體整個(gè)消化道上皮細胞在十二指腸腺窩細胞中分布最多。ＨＦＥ蛋白雖既不結合也不轉運鐵，但可以和轉鐵蛋白受體作用，調節細胞內鐵水平。
　　ＨＨ病患者主要特征是小腸上皮細胞總表現為鐵缺乏狀態(tài)，沒(méi)有對血清中升高的鐵蛋白濃度作出下調鐵吸收的反應，導致小腸鐵吸收與機體鐵水平相比呈現不適當的升高。盡管有大量的證據支持ＨＦＥ突變導致ＨＨ病，以及ＨＦＥ可與β２微球蛋白（β２ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ，β２Ｍ）及轉鐵蛋白受體（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｅｒ，ＴｆＲ）相互作用，影響細胞轉鐵蛋白鐵的攝取，但是Ｃ２８２Ｙ突變通過(guò)什么機制導致小腸鐵吸收增加仍然是個(gè)迷，對此有不同的假說(shuō)。這里對Ｗａｈｅｅｄ等人提出的觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行介紹，他們強調了β２Ｍ在ＨＦＥ蛋白功能正常發(fā)揮中起重要作用。他們利用同時(shí)表達ＨＦＥ和β２Ｍ或僅單獨表達ＨＦＥ的穩定轉染的中國倉鼠細胞系研究了β２Ｍ對ＨＦＥ蛋白穩定性和突變的影響，以及對ＨＦＥ在轉鐵蛋白受體介導的鐵攝取中的作用的影響，對以往研究中相互矛盾的現象進(jìn)行了很好的解釋?zhuān)岢隽耍龋疲磐蛔兛赡軐е滦∧c細胞過(guò)度鐵吸收的機制。
　　正常情況下，十二指腸細胞中ＨＦＥ蛋白成熟后，被轉運到細胞表面，與含量豐富的β２Ｍ相結合，然后再與ＴｆＲ形成三合體，對轉鐵蛋白結合鐵的轉運過(guò)程起正向調控作用，即增加鐵的攝取。這時(shí)如果β２Ｍ缺陷，既使ＨＦＥ蛋白正常表達也不起正向調控作用，反而下調轉鐵蛋白鐵的吸收。以往大量研究報道ＨＦＥ過(guò)表達抑制轉鐵蛋白鐵的攝取就是因為沒(méi)有考慮β２Ｍ的作用。十二指腸隱窩細胞轉鐵蛋白受體依賴(lài)型鐵攝取途徑是隱窩細胞感受?chē)@在其周?chē)氀苤修D鐵蛋白結合鐵濃度的關(guān)鍵，進(jìn)而調控小腸表面絨毛細胞對食物中鐵的吸收。ＨＦＥ突變發(fā)生在α３ 結構域形成二硫鍵的部位 破壞應有的套鎖結構 Ｃ２８２Ｙ突變蛋白存留于內質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中，生成后很快降解，不能完成從高爾基體向細胞膜表面的轉運過(guò)程，不能與β２Ｍ及ＴｆＲ形成復合體 從而失去對轉鐵蛋白鐵吸收的正向調控能力，使轉鐵蛋白結合鐵的攝取下降，使ＨＨ病患者小腸十二指腸細胞既使在體內鐵水平較高的情況下也表現為鐵缺乏，同時(shí)鐵調節蛋白結合力增加，鐵蛋白水平下降，這種鐵缺乏的信息促使小腸表皮細胞在分化為成熟的絨毛細胞后過(guò)量的吸收食物中的鐵，細胞頂端鐵轉運子ＤＭＴ１（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，二價(jià)金屬離子轉運蛋白１）和細胞基底部鐵轉運子Ｆｐ１（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ １，膜鐵轉運蛋白）的表達增加。結果，即使在體內鐵充足情況下，ＨＨ病患者小腸細胞也增加對食物中鐵的吸收，導致血色素沉著(zhù)癥３。
雖然提出了上述假設，但是關(guān)于ＨＦＥβ２Ｍ復合體是如何增加轉鐵蛋白結合鐵的攝取的機制還不清楚，β２Ｍ缺陷情況下，ＨＦＥ蛋白無(wú)法成熟，變得不穩定，不但不能增加鐵的攝取，反而抑制鐵攝取的機制也不清楚。最近一項研究又表明臟也表達高水平的ＨＦＥ ｍＲＮＡ，通過(guò)對ＨＦＥ ｍＲＮＡ結構分析認為肝ＨＦＥ可能在鐵穩態(tài)和協(xié)同調節紅細胞生成中發(fā)揮一定作用４。

３ 實(shí)際意義
　　有研究顯示Ｃ２８２Ｙ純合突變型血清鐵蛋白水平、轉鐵蛋白飽和度和肝臟鐵含量顯著(zhù)升高 出現Ｃ２８２Ｙ雜合子和或Ｈ６３Ｄ雜合子時(shí)這些指標也比野生型ＨＦＥ高。因此將檢測Ｃ２８２Ｙ和Ｈ６３ＤＨＦＥ基因型與生化指標血清轉鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白水平和肝臟活檢顯示的鐵貯存水平相結合可用于ＨＨ病先證者家系中其他ＨＨ病患者的早期發(fā)現。對ＨＨ病患者傳統的治療方法是定期的靜脈抽血，這種方法安全簡(jiǎn)單有效，早期發(fā)現的病人預后較好。在飲食上，ＨＦＥ突變基因攜帶個(gè)體應以低鐵膳食為主，以減少小腸細胞對食物中鐵的吸收，從而預防該病的發(fā)生或減少血色素沉著(zhù)癥發(fā)病的機會(huì )。大量的流行病學(xué)、臨床和基礎研究證明ＨＨ病是各種心血管疾病、肝臟疾病和糖尿病等慢性病的重要危險因子，早期發(fā)現和治療ＨＦＥ病人必將對這些相關(guān)慢性疾病的防治起到積極的作用。

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