１ ＶＤＲ基因多態(tài)性的分子基礎
　　人ＶＤＲ基因ｃＤＮＡ全長(cháng)約４６０５個(gè)堿基對，包括一段１１５ｂｐ非編碼的前導序列，一段１２８１ｂｐ的編碼序列以及一段３２０９ｂｐ的３端非編碼序列。ＶＤＲ基因位于染色體第１２ｑ１３，由９個(gè)外顯子和８個(gè)內含子組成。該基因存在多個(gè)限制性?xún)惹忻该盖形稽c(diǎn)，其中常見(jiàn)的是ＢｓｍＩ ＡｐａＩ ＴａｑＩ ＦｏｋＩ，依次位于第８個(gè)內含子、第９個(gè)外顯子和轉錄起始位點(diǎn)，以及多聚核苷酸Ａｎ多態(tài)性。（見(jiàn)圖１）。

　　外顯子２中有兩個(gè)轉錄起始位點(diǎn)１，在第一個(gè)轉錄起始位點(diǎn)中存在ＴＣ 轉錄多態(tài)性ＡＴＧ替換 ＡＣＧ，利用ＦｏｋＩ限制性?xún)惹忻缚勺R別該位點(diǎn)。當第一個(gè)轉錄起始位點(diǎn)ＡＴＧ帶有Ｔ等位基因時(shí)（標記為ｆ）時(shí)，會(huì )翻譯為含有４２７個(gè)氨基酸的全長(cháng)ＶＤＲ蛋白質(zhì)。與之相對應，當轉錄起始位點(diǎn)ＡＴＧ被ＡＣＧ替換，個(gè)體攜帶有Ｃ等位基因（標記為Ｆ）時(shí)，轉錄從第２個(gè)ＡＴＧ轉錄起始位點(diǎn)開(kāi)始，翻譯的ＶＤＲ蛋白質(zhì)在氨基末端缺少３個(gè)氨基酸。
　　ＢｓｍＩ和ＴａｑＩ限制性?xún)惹忻肝稽c(diǎn)存在于外顯子ＶＩＩＩ 和ＩＸ之間的內含子中圖１。ＴＣ核苷酸替代 ＡＴＴ到 ＡＴＣ導致外顯子ＩＸ中密碼子３５２（異亮氨酸）發(fā)生同義改變，并可通過(guò)限制性?xún)惹忻福裕幔瘢蛇M(jìn)行識別。單核苷酸重復序列Ａｎ 多態(tài)性發(fā)生在ＶＤＲ基因的３非翻譯區ＵＴＲ，其長(cháng)度變化從１３到２４個(gè)多聚腺苷酸１２等位基因。等位基因的大小呈雙峰分布，根據其分布特點(diǎn)，可將個(gè)體分為短型等位基因Ａ１３Ａ１７或長(cháng)型等位基因Ａ１８Ａ２４。

２ ＶＤＲ基因多態(tài)性流行病學(xué)
　　 ＶＤＲ基因多態(tài)性的基因頻率和基因型頻率存在明顯的種族和地域差異，表現出遺傳（種族）特異性。亞洲人ＢｓｍＩＢＢ基因型頻率是２％，美國黑人為５％，白人為１７％２。而ＴａｑＩ基因型頻率亞洲人ＴＴ型為８３％，美國黑人為４０％，白人為３２％。亞洲人ＡｐａＩ的ＡＡ基因型頻率是９％，白人是２８％，美國黑人為４４％。美國黑人ＦｏｋＩ的ｆｆ基因型頻率為４％，亞洲和白人為１３％～１８％。多聚核苷酸Ａｎ多態(tài)性，亞洲人中短型頻率為５％～１０％，美籍非洲人為３２％，白人為４１％。僅在美籍非洲人中發(fā)現最長(cháng)型等位基因Ａ２３Ａ２４，而僅在西班牙人中檢測到最短型等位基因Ａ１３３。

３ ＶＤＲ基因多態(tài)性對鈣的吸收、代謝、骨密度和疾病的作用
３．１ ＶＤＲ基因多態(tài)性與鈣吸收
　　不同個(gè)體對鈣的吸收率在１０％～６０％之間。為什么有些人對鈣有很強的吸收能力，而有些人的吸收能力卻很弱呢？雙胞胎配對調查和人群研究發(fā)現，ＶＤＲ基因多態(tài)性可以影響鈣吸收效率，由此推斷ＶＤＲ基因多態(tài)性可能是不同種族、不同個(gè)體之間鈣吸收率不同的影響因素之一。
　　應用同位素鈣研究不同基因型受試對象的鈣吸收試驗表明，攜帶ＡＡＢＢｔｔ基因型者鈣吸收顯著(zhù)低于ａａｂｂＴＴ和ＡａＢｂＴｔ型，并且不同基因型之間ＰＴＨ、堿性磷酸酶、２５ＯＨＤ３、和１２５ＯＨ２Ｄ３水平?jīng)]有顯著(zhù)性差異，因此推測個(gè)體間鈣吸收率的不同是由于ＶＤＲ基因型的差異所致。一項針對７２名年齡在７～１２歲健康青少年的研究表明，在ＶＤＲ轉錄起始位點(diǎn)的ＦｏｋＩ酶切多態(tài)性與鈣吸收有顯著(zhù)的相關(guān)性４。ＦＦ純合子基因型比ｆｆ純合子基因型平均鈣吸收高４１．５％，比Ｆｆ雜合子基因型高１７％。然而ＶＤＲ基因多態(tài)性和鈣吸收的關(guān)系受到膳食鈣攝入量的影響。對絕經(jīng)后婦女進(jìn)行２周低鈣膳食（＜３００ｍｇｄ）后，攜帶有ＢＢ基因型的婦女鈣吸收率低于ｂｂ基因型的婦女；而進(jìn)食２周高鈣膳食后（１５００ｍｇｄ），兩基因型之間鈣的吸收率無(wú)明顯差異５。這是由于攝入低鈣膳食時(shí)，小腸對鈣的吸收通過(guò)１２５ＯＨ２Ｄ３和ＶＤＲ介導的主動(dòng)轉運機制完成；當高膳食鈣時(shí)，鈣的吸收為主動(dòng)轉運和被動(dòng)轉運，所以受ＶＤＲ介導的主動(dòng)轉運機制影響變小。

３．２ ＶＤＲ基因多態(tài)性與鈣排泄
　　研究表明不同ＶＤＲ基因型可以影響尿鈣的排泄。印度的一項研究發(fā)現ｂｂ基因型的健康個(gè)體尿鈣排泄量顯著(zhù)高于ＢＢ基因型者。對高尿鈣癥患者進(jìn)行的研究發(fā)現，攜帶ｂ等位基因頻率為６１．７％；攜帶Ｂ等位基因為３８．３％。而正常對照組中ｂ等位基因的頻率為４０％；Ｂ等位基因的頻率為６０％。ＦｏｋＩ變異產(chǎn)生不同ＶＤＲ基因型也影響尿鈣的排泄，腎結石患者攜帶Ｆ等位基因的頻率顯著(zhù)高于攜帶ｆ等位基因者，ＦＦ基因型個(gè)體尿鈣排出量高于Ｆｆ基因型，兩個(gè)基因型尿鈣排出量均顯著(zhù)高于ｆｆ基因型。ＦＦ基因型個(gè)體不僅尿鈣排出增多，而且堿性磷酸酶下降，骨量丟失增加。
　　由此可見(jiàn)，不同ＶＤＲ基因型不僅影響鈣的吸收，對鈣的排泄也有一定的作用，鈣的吸收和排泄在機體中保持著(zhù)動(dòng)態(tài)平衡，其凈效應反應鈣的利用狀況。骨密度作為機體長(cháng)期鈣利用的標志物，人們就它與ＶＤＲ基因多態(tài)性的關(guān)系進(jìn)行了廣泛研究。

３．３ ＶＤＲ基因多態(tài)性對骨密度的影響
　　１９９４年Ｍｏｒｒｉｓｏｎ等６對澳大利亞人群的研究顯示，ＶＤＲ基因多態(tài)性可占骨密度遺傳因素的７５％。攜帶ＢＢ基因型絕經(jīng)前和絕經(jīng)期婦女的椎骨量比ｂｂ基因型低８％或０．５個(gè)標準差。這一結果在之后一些研究中得到證實(shí)。在一項對１６篇已發(fā)表的論文，研究對象超過(guò)３６００人進(jìn)行的ｍｅｔａ－分析顯示，ＢＢ基因型髖骨的骨量比ｂｂ基因型低２．４％或０．２個(gè)標準差，椎骨骨量低２．５％或０．２個(gè)標準差。對ＴａｑＩ多態(tài)性和骨量之間關(guān)系的研究表明，ｔｔ基因型骨量丟失明顯加快。絕經(jīng)前婦女ＶＤＲ等位基因和骨量之間存在明顯的相關(guān)性，而在絕經(jīng)婦女中，這種相關(guān)性就會(huì )消失。這提示ＶＤＲ基因型可能主要作用于骨質(zhì)峰值，這在青少年骨量和ＶＤＲ基因多態(tài)性關(guān)系的研究中得到證實(shí)，即攜帶有不同基因型的青少年，成年后其骨密度不同，攜帶ｂ等位基因的青少年的骨密度明顯高于攜帶Ｂ等位基因的個(gè)體，因此“ｂ”被認為是強骨基因，“Ｂ”為弱骨基因。
　　近年來(lái)，多數研究集中于外顯子２中的ＦｏｋＩ酶切多態(tài)性，對日本、美籍墨西哥和美籍白人婦女的研究發(fā)現，帶有ｆｆ基因型者比ＦＦ基因型者骨量低１１％～１２％。后來(lái)的研究并未證實(shí)ＦｏｋＩ變異和骨量之間存在相關(guān)，純合子基因型之間差異通常是較小的２％～５％ 或＜０．３標準差。遺傳因素可能導致了研究結果之間存在的差異，也可能非結合位點(diǎn)發(fā)生基因修飾或環(huán)境因素（象膳食鈣攝入）的修飾作用使結果不一致，這還需充分研究。

４ ＶＤＲ基因多態(tài)性與疾病關(guān)系
　　 骨質(zhì)疏松與遺傳因素密切相關(guān)，但作用于骨量和骨質(zhì)疏松的特異和等位基因尚未確定。ＶＤＲ基因作為骨質(zhì)疏松侯選基因已經(jīng)被廣泛研究。攜帶有ＢＢ基因型者患髖部骨折的風(fēng)險明顯增加７，這種風(fēng)險差異明顯高于不同基因之間骨量的差異。而且ＴＴ基因型與較低的骨折發(fā)生率有關(guān)，這同該基因有較高骨量相一致。攜帶ｂａＴ單倍體頻率和骨折風(fēng)險之間也存在相關(guān)性，雜合子婦女中骨折風(fēng)險增加了８０％，純合子（ＢＡｔ）婦女骨折風(fēng)險增加了２６０％。ｆｆ基因型患骨質(zhì)疏松的比率明顯升高，同該基因型鈣吸收率低和骨量下降相一致。雖然骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能受更多的基因控制，其發(fā)生機制更為復雜，骨質(zhì)疏松和ＶＤＲ基因多態(tài)性關(guān)系研究證實(shí)了ＶＤＲ基因變異對鈣吸收、代謝和利用的影響。
　　由于ＶＤＲ還存在于非傳統ＶＤ的組織和細胞中，如淋巴細胞、胸腺、骨髓細胞、胰腺、卵巢和胎盤(pán)等，起到免疫調節、抑制細胞生長(cháng)、誘導細胞分化等廣泛生物學(xué)作用。所以人們對ＶＤＲ基因多態(tài)性與前列腺癌、乳腺癌、Ｉ型糖尿病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、心肌梗死、牛皮癬等疾病關(guān)系進(jìn)行了廣泛研究８９，并發(fā)現ＶＤＲ基因多態(tài)性可能與這些疾病發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。
　　然而，等位基因可能具有的功能性作用尚不清楚。ＡｐａＩ和ＢｓｍＩ變異可能不具有功能性作用，因為這兩個(gè)變異位點(diǎn)均存在于外顯子８和９之間的內含子中，這種變異既不在內含子－外顯子交界處附近，又沒(méi)產(chǎn)生拼接錯誤。ＴａｑＩ多態(tài)性也可能不會(huì )直接影響ＶＤＲ功能，因為兩個(gè)等位基因編碼同義氨基酸。ＦｏｋＩ變異一直被認為是一個(gè)功能性多態(tài)性的侯選基因。不同ＦｏｋＩ基因型影響植物血凝素ＰＨＡ刺激性周?chē)獑魏思毎L(cháng)，含有全長(cháng)ＶＤＲ（Ｆｆ 和ｆｆ基因型）的細胞中，１２５ＯＨ２Ｄ３抑制ＰＨＡ刺激性生長(cháng)的作用比短型（ＦＦ基因型）明顯強。對ＣＯＳ７ ＨｅＬａ和成纖維細胞系進(jìn)行的轉染實(shí)驗表明，ｆｆ基因型誘導轉錄激活能力比ＦＦ基因型有所下降，ｆ等位基因與轉錄因子ＩＩＢ相互作用比Ｆ等位基因效率低，這為ＦｏｋＩ基因多態(tài)性同反式激活作用提供了可能機制５。

５ 實(shí)際意義
　　 隨著(zhù)人類(lèi)基因組計劃的完成，單核苷酸多態(tài)性的研究成為結構基因組學(xué)研究的主要方向。屆時(shí)會(huì )繪制出不同種族ＳＮＰ（單核苷酸多態(tài)性）圖，從而揭開(kāi)不同種族，乃至個(gè)體之間差異的原因。ＶＤＲ基因多態(tài)性研究表明，不同基因型對鈣吸收、排泄、骨量以及疾病的影響。不同基因型在不同國家、甚至同一國家的不同種族之間的基因頻率分布是不同的。ＶＤＲ基因多態(tài)性的研究為我們提供思路和方向，隨著(zhù)基因多態(tài)性研究的不斷深入，屆時(shí)我們可針對不同的國家、不同的種族及不同的個(gè)體，制訂不同的膳食鈣供給量標準。
　　由于ＶＤＲ基因型的多態(tài)性與骨密度之間存在一定的相關(guān)性，而且影響青少年骨量的形成，因此可將ＶＤＲ基因型作為遺傳標志物，預測成年后的骨量，對骨量形成不利的基因型可采取一定的干預措施，以便成年后達到較高骨質(zhì)峰值。
　　ＶＤＲ基因變異與骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折、骨性關(guān)節炎、乳腺癌、前列腺癌、甲狀旁腺激素分泌亢進(jìn)、糖尿病和冠心病等有相關(guān)性。體外實(shí)驗表明充足鈣能夠抑制結腸癌的發(fā)生，而高鈣飲食可能增加前列腺癌的危險性，提示補鈣對于有些人是有益的，而對有些人卻可能是有害的。識別不同基因型，對不同個(gè)體要有針對性地進(jìn)行補鈣，也可根據不同基因型采取相應的干預措施達到預防和延緩某些疾病發(fā)生的目的。

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