１ ＲＡＲｓＲＸＲｓ的結構
　　與大部分核激素受體相同，ＲＡＲ的分子結構由６個(gè)保守區域構成，它們分別是ＡＦ區。
Ｃ區是第一高度保守區，該區為ＤＮＡ結合結構域（ＤＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ＤＢＤ），其中含有ＤＮＡ識別序列。
　　Ｅ區是第二個(gè)高度保守區，相對應的稱(chēng)作配體結合結構域（ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＬＢＤ）。由于既含有配體結合口袋，又是主要的二聚化結構域，又含有配體依賴(lài)的反式激活因子（ＡＦ２），所以是多功能復合體。
　　ＡＢ區的Ｎ端具有配體依賴(lài)性轉錄激活因子（ＡＦ１）。
　　Ｄ區是構成ＤＢＤ和ＬＢＤ之間的鉸合部，也稱(chēng)鉸鏈，其作用是允許ＤＢＤ自由旋轉。由于Ｄ區的存在，ＤＢＤ和ＬＢＤ可以排除空間阻遏的問(wèn)題形成不同的構象。
　　ＲＡＲｓ含有Ｆ區，ＲＸＲｓ不含有Ｆ區。Ｆ區的作用還不清楚。但是，該區域可被磷酸化，據推測可能與雌激素受體一樣，它可能參與調節ＡＦ１和ＡＦ２的功能。

２ ＲＡＲＲＸＲ對基因表達調控的機制
　　大量研究表明，要激活某一基因的表達，類(lèi)維生素Ａ受體必須與染色質(zhì)阻遏結構相抗衡。實(shí)際上，大部分靶基因處于休眠狀態(tài)時(shí)均呈現密集的染色質(zhì)結構，結合了配體的類(lèi)維生素Ａ受體參與構成一組蛋白復合體，包括輔助激活因子、開(kāi)鏈因子和修飾因子，它們協(xié)同作用和／或以結合形式將染色質(zhì)解壓縮，引導ＲＮＡ聚合酶Ⅱ和通用轉錄因子（ｇｅｎｅｒａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ＧＴＦｓ）結合到啟動(dòng)子上。下面，將其調節過(guò)程分為３個(gè)步驟詳細說(shuō)明。
　　第一步：類(lèi)維生素Ａ受體與位于靶基因調節序列的反應元件結合
　　在沒(méi)有配體的情況下，類(lèi)維生素Ａ受體主要存在于細胞核內。它們以不對稱(chēng)的ＲＡＲ／ＲＸＲ異源二聚體形式與特異性ＤＮＡ序列或視黃酸反應元件（ＲＡＲＥｓ）結合。ＲＸＲ同源二聚體和ＲＡＲ／ＲＸＲ異源二聚體通過(guò)ＤＢＤ與ＤＮＡ深溝結合。結合后通過(guò)ＤＢＤｓ之間的協(xié)同作用，使蛋白蛋白、蛋白ＤＮＡ之間的相互作用得到增強。為了結合不同的反應元件，受體ＤＢＤ可根據ＲＡＲＥ的間隔利用不同區域產(chǎn)生不同的二聚化內表面，以提高ＤＮＡ結合效率。
　　第二步：配體結合，輔助激活因子摻入和染色質(zhì)解鏈
　　在沒(méi)有結合配體——類(lèi)維生素Ａ時(shí)，類(lèi)維生素Ａ受體實(shí)際上發(fā)揮轉錄輔助抑制因子的作用。核小體結構不影響ＲＡＲＲＸＲ異源二聚體與其ＤＮＡ識別序列結合，未結合配體的類(lèi)維生素Ａ受體通過(guò)招募一些輔助抑制因子（如ＮｃｏＲ和ＳＭＲＴ）發(fā)揮抑制基因轉錄的作用。這些輔助抑制因子可構成或摻入到某些高分子量復合體當中，高分子復合體具有組蛋白脫乙酰基酶的活力，脫乙酰基作用可增加組蛋白Ｎ端與核小體ＤＮＡ的相互作用，維持染色質(zhì)的緊密結構。
　　為了激活基因的表達，啟動(dòng)轉錄機制，類(lèi)維生素Ａ受體必須與緊密的染色質(zhì)結構抗衡。類(lèi)維生素Ａ受體與配體結合后，配體誘導的受體構象改變可導致輔助抑制因子與ＤＮＡ分離，或同時(shí)結合輔助激活因子，并在此基礎上形成大的復合體，從而使緊密的染色質(zhì)結構解壓縮，暴露出啟動(dòng)子，啟動(dòng)轉錄。
　　第三步：轉錄前起始復合物的形成
　　密集的染色質(zhì)結構一旦被解壓縮，輔助調節因子的交換就發(fā)生了，輔助因子釋放后，類(lèi)維生素Ａ受體就可以與所謂的ＳＭＣＣＳｒｂ ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ中間蛋白復合物結合，募集參與形成轉錄前起始復合物的分子。中間蛋白復合物的形成加速了轉錄前起始復合物與啟動(dòng)子的結合，結合過(guò)程通過(guò)ＲＮＡ ＰｏｌⅡ全酶與啟動(dòng)子的識別實(shí)現。此外，該過(guò)程還需要６個(gè)ＧＴＦｓ的參與。轉錄起始過(guò)程一旦啟動(dòng)，ＲＮＡ ＰｏｌⅡ就沿著(zhù)轉錄的基因向下游滑動(dòng)。此過(guò)程中，染色質(zhì)處于松散的狀態(tài)，同時(shí)需要延長(cháng)因子和ＲＮＡ ＰｏｌⅡ的參與。最后，組蛋白尾脫乙酰基，氨基酸殘基甲基化，導致染色質(zhì)重新恢復緊密的結構。

３ 類(lèi)維生素Ａ受體介導的其他調節方式
３．１ 泛素－蛋白酶體系統降解類(lèi)維生素Ａ受體，通過(guò)類(lèi)維生素Ａ受體數量的改變調節基因表達泛素－蛋白酶體系統的主要作用是降解轉錄因子。最近研究表明，ＲＡＲＲＸＲ異源二聚體與反應元件結合后，在類(lèi)維生素Ａ的作用之下，二者均可被蛋白酶體降解。在降解過(guò)程中，首先ＲＡＲｓ被泛素化，然后蛋白酶體結合到ＡＦ２功能區上，降解ＲＡＲｓ。據推測，該降解機制可能是類(lèi)維生素Ａ調節基因轉錄的機制之一。其可能的機制是破壞轉錄起始復合物從而進(jìn)入延伸過(guò)程，或者激發(fā)了其它更為快速有效的轉錄過(guò)程。
３．２ 類(lèi)維生素Ａ受體磷酸化介導的轉錄調節
　　２００２年，又發(fā)現了一種新的類(lèi)維生素Ａ受體調節方式，即磷酸化調節。類(lèi)維生素Ａ受體可以通過(guò)磷酸化參與多種信號通路，也可以認為類(lèi)維生素Ａ是多種信號傳導通路的共同分子。
　　ＲＡＲｓ和ＲＸＲｓ是很多激酶的底物。與ＴＦⅡＨ作用之后，ＲＡＲｓＲＡＲα和ＲＡＲγＮ端的ＡＢ區被ＴＦⅡＨ的ｃｄｋ７亞基磷酸化，ＴＦⅡＨ具有細胞周期蛋白依賴(lài)的蛋白激酶活性。研究表明，ＴＦⅡＨ亞基突變可導致ｃｄｋ７激酶不能催化其底物的磷酸化反應，導致ＲＡＲα不能磷酸化，依賴(lài)類(lèi)維生素Ａ的轉錄過(guò)程被迫減少。磷酸化可能促進(jìn)轉錄起始復合物的形成，穩定轉錄起始復合物，促進(jìn)轉錄過(guò)程。但是，不排除磷酸化后，ＲＡＲα同轉錄抑制因子分離的可能，也不排除磷酸化后ＲＡＲα從轉錄起始復合物上釋放，從而進(jìn)入延伸過(guò)程的可能。
　　在某些情況下ＲＡＲγ亞型雖然必須被ＴＦⅡＨ磷酸化，但是反應量不大。實(shí)際上ＲＡＲγ還需要另外一個(gè)氨基酸殘基位點(diǎn)被ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化，然后才能夠被類(lèi)維生素Ａ激活。ＲＡＲγ的反式激活和降解都需要兩處氨基酸殘基的磷酸化。
此外 ，在其它信號的刺激下，ＲＡＲα和ＲＡＲγ的轉錄活性也能夠被其它激酶磷酸化調節。實(shí)際上，位于螺旋Ｈ９和Ｈ１０之間的絲氨酸３６９被ＰＫＡ磷酸化后，可上調ＲＡＲα的轉錄活性，磷酸化后可能增強了輔助調節因子與ＲＡＲＲＸＲ異源二聚體的結合，或增強了ＤＮＡ與ＲＡＲＲＸＲ異源二聚體結合。在ＰＫＣ信號的刺激下，ＲＡＲαＤＢＤ的磷酸化有助于異源二聚體的形成和與ＤＮＡ的結合。

４ 類(lèi)維生素Ａ受體ＲＸＲ與其它信號通路的交連對話(huà)
　　ＲＸＲｓ除了可以與ＲＡＲｓ形成異源二聚體外，還可以與其它幾個(gè)核受體，如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（ＰＰＡＲγ）和肝Ｘ受體（ｌｉｖｅｒ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）形成異源二聚體，因此它可以廣泛的參與基因表達的調節。
　　而且，類(lèi)維生素Ａ靶基因啟動(dòng)子除了含有ＲＡＲＥｓ外，往往還含有其它調節序列，它們可以與其它轉錄激活因子結合。如，在細胞因子存在的情況下，信號傳導子和轉錄激活因子５（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｏｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ５，ＳＴＡＴ ５）與ＲＡ－靶基因的相互作用可以達到最大的轉錄效率。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生很可能就是多個(gè)輔助調節因子同時(shí)作用的結果。

５ 類(lèi)維生素Ａ調節基因及其實(shí)際意義
　　通過(guò)差異顯示法、差減雜交法或基因微陣列分析技術(shù)，發(fā)現了很多類(lèi)維生素Ａ調節基因（見(jiàn)表１）。其中包括類(lèi)維生素Ａ受體、參與維生素Ａ代謝的酶類(lèi)，以及其它物質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶。因此，維生素Ａ在體內可以參與調節其它物質(zhì)的代謝，發(fā)揮著(zhù)類(lèi)似于″激素″樣的作用。

　　類(lèi)維生素Ａ可抑制某些異常分化或炎癥相關(guān)基因的表達。因此類(lèi)維生素Ａ可用于治療腫瘤和痤瘡。例如，ＩＬ６，卡波氏肉瘤細胞的自分泌生長(cháng)因子，由于類(lèi)維生素Ａ可以下調其表達，因此臨床上用于治療卡波氏肉瘤。
　　ＲＸＲ特異性配體，還可以激活ＲＸＲＰＰＡＲγ異源二聚體的轉錄反應，具有降糖和降脂的作用。并且，聯(lián)合使用ＲＸＲ和ＰＰＡＲγ特異性配體具有協(xié)同作用。目前，已經(jīng)有采用ＲＸＲ和ＰＰＡＲγ特異性配體治療糖尿病和其它代謝性疾病的報道。
　　此外，類(lèi)維生素Ａ在胚胎發(fā)育過(guò)程中也具有十分重要的作用。如在胚胎發(fā)育的過(guò)程中，通過(guò)調節同源異性盒基因（ｈｏｍｅｏｂｏｘ基因）家族成員Ｈｏｘ基因在不同組織內的時(shí)空特異性表達，保證器官組織的正常發(fā)育，防止畸形或出生缺陷的發(fā)生２。

參考文獻：

　　１． Ｃｈａｍｂｏｎ Ｐ． Ａ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． ＦＡＳＥＢ Ｊ １９９６１０ ９４０－９５４．
　　２． Ｎａｇｐａｌ Ｓ Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａ ＲＡ． Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ． １９９８ １３４１－３４６．
　　３． Ｋａｓｔｎｅｒ Ｐ Ｍａｒｋ Ｍ Ｊａｎｎｅ ＯＡ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｓｉｇｎａｌ ｉｓ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ＲＸＲ／ＲＡＲ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｔｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍｏｕｓｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９７１２４３１３－３２６．
　　４． Ｒａｓｔｉｎｅｊａｄ Ｆ． Ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｐａｒｔｎｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｋ Ｂｉｏｌ ２００１ １１３３－３８．
　　５． Ｒｅｎａｕｄ ＪＰ Ｍｏｒａｓ Ｄ． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２０００５７１７４８－１７６９．
　　６． Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ ＤＪ Ｅｖａｎｓ ＲＭ． Ｔｈｅ ＲＸＲ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ａｎｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｃｅｌｌ １９９５ ８３８４１－８５０．
　　７． Ｇｌａｓｓ ＣＫ Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ＭＧ． Ｔｈｅ ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｇｅｎｅ ２０００ １４１２１－１４１．
　　８． Ｍａｌｉｃｋ Ｓ Ｒｏｅｄｅｒ ＲＧ． Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｍｅｄｉａｔｏｒ－ｌｉｋｅ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｉｎ ｙｅａｓｔ ａｎｄ ｍｅｔａｚｏａｎ ｃｅｌｌｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２０００ ２５２７７－２８３．
　　９． Ｂｏｕｄｊｅｌａｌ Ｍ Ｗａｎｇ Ｚ Ｖｏｏｒｈｅｅｓ ＪＪ． Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ／ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｎｄ ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００ ６０２２４７－２２５２．
１０． Ｂａｓｔｉｅｎ Ｊ Ａｄａｍ－Ｓｔｉｔａｈ Ｓ Ｒｉｅｄｌ Ｔ ｅｔ ａｌ． ＴＦⅡＨｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ ｉｔｓ ＡＦ１ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃｄｋ７． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００ ２７５２１８９６－２１９０４．
１１． ＲｏｃｈｅｔｔｅＥｇｌｙ Ｃ ＯｕｌａｄＡｂｄｅｌｇｈａｎｉ Ｍ Ｓｔａｕｂ Ａ． Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ． Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９５ ９８６０－８７１．
１２． ＲｏｃｈｅｔｔｅＥｇｌｙ Ｃ． Ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３ １５３５５－３６６．