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維生素E和維生素C與阿爾茨海默病
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Vitamin E，vitamin C and Alzheimer ’s dis eas e |
沈航（協(xié)和醫院神經(jīng)科，北京１００００５） 癡呆是由于腦功能障礙產(chǎn)生的獲得性和持續性智能障礙綜合征。其發(fā)病率和患病率隨年齡增高而增加。阿爾茨海默病是與年齡相關(guān)的最明顯的一種癡呆癥。最近的研究已經(jīng)驗證了維生素E和維生素C在前瞻性隊列研究中的重要性，并且提示它們也許延緩阿爾茨海默病。 １背景 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）具有以下病理特點(diǎn)：局灶神經(jīng)元變性，神經(jīng)突觸丟失，神經(jīng)原纖維纏結和老年斑，β類(lèi)淀粉蛋白（β－amy －loid，Aβ）也沉積在病人腦血管內皮細胞。已知血管的類(lèi)淀粉與老年斑中的類(lèi)淀粉核心是同一物質(zhì)。神經(jīng)原纖維纏結是超磷酸化的微管蛋白tau蛋白，而老年斑是細胞外損害的復合物，核心是Aβ，周?chē)?zhù)變性的軸索、樹(shù)突、類(lèi)淀粉纖維及激活的神經(jīng)膠質(zhì)細胞等。AD是在北美和歐洲最常見(jiàn)引起癡呆的疾病，占所有癡呆病人的１/２到２/３。AD的患病率從在６５歲人群中占大約３％到８５歲以上人群中占幾乎５０％。由于增長(cháng)的生存預期壽命和不斷新增的老年人口數量，AD有望成為這個(gè)世紀公共健康關(guān)注的最主要的對象。估計AD的花費每年至少１０００億美元。隨著(zhù)逐漸增加的老年人口，AD的花費將在未來(lái)數十年中增加４倍。我國６０歲以上癡呆患病率為０．７５％～４．６９％，老年人口還在不斷增多，患病率很可能上升。因此，認識AD的早期癥狀和早期進(jìn)行干預，哪怕是微小的干預來(lái)阻止或延緩AD都是當前急需的，以緩解AD帶來(lái)的不斷增長(cháng)的經(jīng)濟和社會(huì )負擔。 ２AD的可能病理過(guò)程 一個(gè)１０年研究提示，活性氧（ROS ）可能導致AD中的神經(jīng)損傷。一些人認為氧化性損傷是AD中早期神經(jīng)功能損害的標志物之一。很多人支持這種假說(shuō)：隨著(zhù)年齡增長(cháng)，ROS 產(chǎn)量增加，同時(shí)身體對抗ROS 的能力減少，最終導致逐漸增長(cháng)的氧化性細胞環(huán)境。體外研究已經(jīng)報道在A(yíng)β和自由基產(chǎn)量之間的強相關(guān)性。因為Aβ不斷增加和沉積是AD最早的病理過(guò)程，預示著(zhù)其他改變，如tau蛋白的形成，類(lèi)淀粉物質(zhì)沉積也與逐漸增長(cháng)的氧化應激o(wú)xidation stress相關(guān)。因此，高濃度的抗氧化劑也許可以保護神經(jīng)元和認知功能。通過(guò)對各種抗氧化劑（包括維生素C和維生素E）的外周水平測定，發(fā)現有輕度認知障礙的癡呆和AD患者血中的抗氧化劑水平及活性均比正常對照組減少，提示口服維生素等抗氧化劑也許減緩癡呆的病理過(guò)程。而其他的研究者測量了８－epiPGF２α的血漿濃度，作為氧化性的標志物，沒(méi)有發(fā)現氧化性隨年齡不同和是否患AD而有所改變。因此，雖然Aβ可能經(jīng)由自由基誘導的損害來(lái)引起神經(jīng)毒性，但是其他機制，包括炎癥，還是被提出參與AD的病理過(guò)程。 Aβ能促進(jìn)釋放炎癥細胞因子，如白細胞介素（IL）－１β和IL－６。作為炎癥在A(yíng)D病理過(guò)程中作用的一種支持，流行病學(xué)的研究提示應用非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs ）可以減少AD的危險因素。近年的研究發(fā)現，用外周C反應蛋白（CRP）作為一般炎癥的標志物，把血CRP測定值按從高到低的順序排列，發(fā)現前３４的人比后１４的人患癡呆的危險性增加３倍。口服布洛芬６個(gè)月的動(dòng)物實(shí)驗也支持NSAIDs 也許對AD治療有幫助的理論。因此，對AD危險因素的治療，用抗炎藥或營(yíng)養支持來(lái)減少炎癥反應也許是有益的。例如，維生素E可以在中樞神經(jīng)系統和周?chē)窠?jīng)系統通過(guò)調節可能與AD相關(guān)的炎癥因子來(lái)影響炎癥反應。當前，為了使輕微認知功能損害的人群減少AD的發(fā)生，大量研究正在尋找有效的方法。這些方法包括應用維生素E，普通的NSAID藥，或選擇性環(huán)氧化酶－２（COX－２）抑制劑。同時(shí)口服維生素E構成了一個(gè)新的嘗試，它用來(lái)降低炎癥因子的表達或使COX－２比NSAIDs 的炎癥抑制作用更加有效。 維生素E缺乏能引起神經(jīng)功能紊亂，但其分子生物學(xué)機制仍不清楚。由于維生素E的抗氧化特性，維生素E也許在與氧化應激相關(guān)的疾病中起重要作用。既然AD與氧化應激相關(guān)聯(lián)，那么研究維生素E在減少AD危險因素方面的影響可能受其抗氧化作用調節。然而，其他維生素E的作用機制，包括調節細胞信號和轉錄規則也許與維生素E對腦功能的影響有關(guān)。除抗氧化的性質(zhì)外，維生素E還有很多其他作用也許也影響AD的病理過(guò)程。維生素E已經(jīng)顯示可抑制炎癥反應和信號傳遞中不同的關(guān)鍵步驟，比如影響蛋白激酶C的磷酸化作用，參與細胞因子信號傳遞，這些均可能與AD相關(guān)。Smith等測定了慢性缺氧狀態(tài)下的皮質(zhì)Ⅰ型星形膠質(zhì)細胞內Ca 濃度，與對照細胞比較有顯著(zhù)增加。褪黑素和維生素C可阻止這種Ca 的增加。提示慢性缺氧可激活膠質(zhì)細胞內Ca 信號系統，而抗氧化劑可阻止Ca 信號系統激活。從而提示抗氧化劑包括維生素E、維生素C等可能還從影響Ca 信號系統上影響AD病理過(guò)程。維生素C（抗壞血酸）還參與兒茶酚胺合成中的幾個(gè)基本的酶反應。很多證據表明，藥物治療或維生素治療，增加腦中兒茶酚胺水平和阻止氧化損害，也許會(huì )減少神經(jīng)損傷和延緩AD發(fā)展。 ３AD與維生素攝取的流行病學(xué)及臨床實(shí)驗 大量流行病學(xué)研究報道經(jīng)常服用抗氧化劑維生素E和維生素C，尤其是維生素E，與發(fā)生AD的低危險性相關(guān)。Morris報道補充維生素C與AD的低危險性相關(guān)。在隨后的實(shí)驗中Morris又得出補充維生素E與AD低危險性相關(guān)，而胡蘿卜素、維生素C攝取與AD無(wú)關(guān)的結論。Eng elhart等也認為維生素C、維生素E降低AD危險性。對６５歲以上AD患者的另一前瞻性研究中，發(fā)現聯(lián)合應用維生素E和維生素C可以減少AD的發(fā)生率和患病率；而單獨應用維生素E或維生素C或復合維生素B，則沒(méi)有保護效果。但是，其他研究不支持聯(lián)合應用維生素E和維生素C與AD的低危險性相關(guān)。最近，一系列關(guān)于服用維生素E和癡呆的報告鼓勵調查者實(shí)施臨床實(shí)驗驗證維生素E和其他抗氧化劑在阻止或延緩認知功能下降和AD方面的作用。最近的結果發(fā)現服用維生素E與認知下降和癡呆有顯著(zhù)的相關(guān)性。在這些研究中，進(jìn)行各種飲食配餐，例如，早餐全谷類(lèi)，午餐一個(gè)三明治和全谷面包，晚餐一種綠色蔬菜加一些堅果配成的沙拉，包含了不同水平的維生素E，而參與者均認為自己食物中包含最高水平的維生素E。 Engelhart等評價(jià)了抗氧化劑對認知功能的影響，表明抗氧化劑在初步預防AD方面的重要性，提示經(jīng)常進(jìn)食含大量維生素E和維生素C的食物有助于對抗AD。這個(gè)研究在荷蘭實(shí)施，５３９５名非癡呆者參與，年齡均大于５５歲，經(jīng)過(guò)大約６年的追蹤，有１９７個(gè)癡呆病例；其中１４６人被診為AD。數據通過(guò)年齡、性別、簡(jiǎn)易精神檢查量表（MMSE）、酒精攝入、教育、吸煙、吸煙時(shí)限、體質(zhì)指數、總攝入熱量、頸動(dòng)脈斑塊、應用抗氧化劑等多因素分析，研究者發(fā)現經(jīng)常進(jìn)食高劑量的維生素C和維生素E與AD危險性的減少相關(guān)，這種相關(guān)性在現吸煙者中最顯著(zhù)。從食物中大量攝取維生素E（＞１５．５mg/d）較正常飲食者患AD的危險性下降４３％。這些發(fā)現也許反映了長(cháng)期服用抗氧化劑的積累益處。研究還指出，至于補充維生素E采取何種形式，則與AD危險因素的減少無(wú)相關(guān)性。 幾年前，在A(yíng)D患者中進(jìn)行了一個(gè)補充維生素E的隨機對照臨床實(shí)驗，提示在中度認知功能障礙的AD患者中，補充維生素E１０００IU，每天２次，減緩了疾病的發(fā)展過(guò)程，延遲進(jìn)入療養院的時(shí)間。從而得出以下結論：在A(yíng)D病人中補充維生素E延遲癡呆患者進(jìn)入寄居機構或延長(cháng)患者從患病發(fā)展至嚴重癡呆所用的時(shí)間。 關(guān)于如何補充維生素，是以食物的形式，還是以藥物補充的方式，大部分研究報告認為，膳食或藥物補充胡蘿卜素、維生素C和維生素E都可使AD的危險因素降低。 ４討論 有的人批評補充藥物的研究存在系統的誤差，因為口服藥物補充維生素者也許有比其他人更多的健康問(wèn)題和更健康的行為，即這些人也許有更多的基礎疾病，但在醫生指導下有不同于一般人的對疾病來(lái)說(shuō)更有益的行為，這兩種情況均可使實(shí)驗產(chǎn)生誤差。另外，大量其他因素也許是補充維生素的不可忽略的重要因素，例如服藥時(shí)間長(cháng)度，服藥的恒長(cháng)性，數量，藥物純度、制備方式和藥物構成。大部分研究值得重視的問(wèn)題是早期膳食或藥物補充維生素對亞臨床疾病的潛在影響，以及病人報告服用維生素帶有偶然性。例如，有近記憶力遺忘的病人也許恰巧沒(méi)有報告最近膳食或口服補充維生素。另一方面，因醫療需要，有記憶缺陷的患者也許比普通人攝取更多的維生素。癡呆的早期癥狀可能是促進(jìn)維生素補充的最主要的原因，在臨床工作中，把一些合理的行為當作疾病的發(fā)展而應用維生素等。這些不確定因素突出了研究困難，若通過(guò)回憶來(lái)評價(jià)危險因素的暴露程度本身不可克服的另一個(gè)缺陷是，回憶本身將引起大腦功能的改變，表現在影響行為、交流、記憶和認知活動(dòng)。若能通過(guò)血中的營(yíng)養素水平測定來(lái)研究，則能減少一些潛在的限制，使得研究更有效。 關(guān)于膳食補充維生素，Eng elhart等在荷蘭的研究被廣泛關(guān)注。其中涉及的問(wèn)題之一是應用食物頻率調查問(wèn)卷（FFQ）來(lái)評價(jià)抗氧化物攝取量，這種方法要求病人回憶并報告大量個(gè)人消費的食物（１７８項），存在類(lèi)似以上分析的回憶的弊端。另外的問(wèn)題是其受試者年齡相對偏小，基線(xiàn)５５歲。因癡呆的發(fā)生率在６０歲之前非常低，６５歲以后的發(fā)生率每５～８年增加一倍，故研究報告了癡呆低發(fā)生率。在這個(gè)研究中，發(fā)現不吸煙者沒(méi)有從抗氧化劑得到益處，吸煙增加了自由基和氧化應激。２０％以上的受試者近期吸煙，通過(guò)分層分析發(fā)現吸煙和營(yíng)養攝入之間存在可能的交互作用。在吸煙者中，服用維生素E和AD之間有強相關(guān)性，但在非吸煙者中沒(méi)有相關(guān)性。非吸煙者補充維生素E和癡呆之間缺乏相關(guān)可能與大量因素有關(guān)，例如研究的是流行病學(xué)低危人群，受試者年齡不小于５５歲，和相對短期的隨訪(fǎng)（６年）。此外研究也報告了在攜載脂蛋白E４等位基因（APOE）的人群中AD與補充維生素E無(wú)相關(guān)性。然而，這個(gè)基因型是晚發(fā)型AD的危險因素。另外，有APOE的受試者也許有AD的家族史，因此較年輕時(shí)就被診斷，這將影響實(shí)驗結果和行為方式。這種不確定因素將導致系統誤差而無(wú)法修正。 盡管有很多問(wèn)題，這個(gè)研究的發(fā)現是非常重要的。提示抗氧化劑也許對AD病理過(guò)程相關(guān)的方面產(chǎn)生影響，使人們受益。這種理論還需更好的臨床實(shí)驗，社區人口調查及觀(guān)察，長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)，多方法多角度分析抗氧化性影響等證實(shí)。 參考文獻： １． Pfeifer LA， White LR， Ross GW， Petrovitch HLauner LJ．Cereg bral amyloid ang iopathy and cog nitive functionthe HAAS autopsy study．Neurolog y ，２００２，５８∶１６２９－１６３４． ２． Bowler JV， 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