最新情報站
|
[英]/Steven D. Clarke//8th Asian Congress of Nutrition. Fatty acid regulation of gene expression and its role in fuel partitioning |
從生物學(xué)角度講，為保證早期生長(cháng)發(fā)育正常進(jìn)行，生物體對各種外界環(huán)境因素的變化都要做出適當的反應，尤其是對營(yíng)養缺乏或過(guò)剩的調節能力。基于這樣的需求，早期生命物質(zhì)已經(jīng)具備了營(yíng)養素調節開(kāi)關(guān)，它負責一系列具有代謝功能的蛋白質(zhì)的基因表達。從單細胞生命進(jìn)化成復雜的生命體，營(yíng)養素不斷地在不同水平調節蛋白質(zhì)的表達及功能。比如，一種協(xié)同因子與一原始酶結合，可以使酶轉變成具有催化活性的完全酶。蛋白質(zhì)（如鐵蛋白）的轉錄率取決于調節蛋白與5'端未轉錄區域的結合。營(yíng)養素（如鐵，硒）的獲得與否可以決定mRNA（如轉鐵蛋白受體或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）的半衰期。有一種營(yíng)養素在mRNA的合成及降解中發(fā)揮很大的作用，那便是膳食脂肪，尤其是n-6和n-3多不飽和脂肪酸（PUFA）。膳食PUFA向上調節脂肪酸氧化酶編碼基因的表達；同時(shí)向下調節類(lèi)脂合成編碼蛋白基因的表達。另外，據報道PUFA中的n-3家族能增加骨骼肌中線(xiàn)粒體未結合蛋白3的表達。PUFA，尤其是n-3脂肪酸誘導類(lèi)脂氧化和產(chǎn)熱基因表達及抑制類(lèi)脂合成基因的功能，對降低體脂沉積有重要的作用。 脂肪酸激活轉錄因子家族又稱(chēng)為過(guò)氧化物增殖活化受體（PPAR）的存在，已經(jīng)證實(shí)PPAR是決定類(lèi)脂代謝基因表達上調或下調的主要核蛋白。目前，基因序列研究顯示，編碼類(lèi)脂氧化和產(chǎn)酮酶的基因包含一個(gè)功能性的重復序列（AGGTCAnAGGTCA）。這是征性的PPAR反應組件（RE），而且有跡象提示線(xiàn)粒體未結合蛋白基因可能包括PPAR-RE。然而，許多跡象又顯示，PUFA對產(chǎn)脂基因的抑制作用是獨立于PPAR的，如PUFA在敲掉的PPAR小鼠中仍然發(fā)揮抑制脂肪酸合成基因表達的作用。 最近，又發(fā)現脂肪酸能夠調控第二個(gè)重要轉錄因子的表達，即固醇反應組件結合蛋白1（REBP-1），SREBP-1為125kDa的膜前體，它經(jīng)蛋白水解后可以釋放出有轉錄活性的68kDa蛋白。SREBP-1的過(guò)度表達可以誘導肝組織產(chǎn)脂量成倍上升。已發(fā)現攝入紅花油及魚(yú)油可以降低細胞膜前體蛋白SREBP-1含量達60%~80％，從而減少細胞核中SREBP-1含量達65%~85％。SREBP~1的減少同時(shí)也伴隨著(zhù)產(chǎn)脂基因轉錄的減少，而且，細胞核中SREBP-1的降低伴隨著(zhù)脂肪酸合成催化活性的顯著(zhù)降低。與PUFA不同的是，攝取飽和或單不飽和脂肪酸對細胞核SREBP-1的含量及產(chǎn)脂基因表達毫無(wú)影響。細胞核連續分析揭示，PUFA通過(guò)降低SREBP mRNA的穩定性來(lái)抑制SREBP-1的表達。因為PUFA是PDAR的活性配體，PPAR特異性配體（WY14,643）對SREBP-1表達的影響已被證實(shí)。用WY14,643飼養的小鼠顯示肝SREBP-1表達降低60％。有趣的是，WY14,643可使肝α~6和α~5不飽和脂肪酸的轉錄和mRNA水平增加許多倍。從不飽和脂肪的角度看，我們認為PPAR的作用不是直接抑制產(chǎn)脂基因的表達，而是肝組織中PPAR激活導致肝內20碳和22碳產(chǎn)物：18：2（n~6）和18：3（n~3）的合成和含量增加并因此增加肝中非長(cháng)鏈PUFA的產(chǎn)量，進(jìn)而由PUFA抑制SREBP-1的表達。PUFA提高SREBP-1 mRNA降解的機制仍有待闡明。然而，最新的資料提示，膳食脂肪酸對基因的調節可能通過(guò)二個(gè)關(guān)鍵性轉錄因子：PPAR和SREBP-1。 總之，膳食成分對能影響一系列細胞功能的基因表達有著(zhù)很大而直接的作用。為弄清這些基因，必須仔細研究營(yíng)養素對營(yíng)養病理生理發(fā)展正、反而方面的作用。這些營(yíng)養調節基因又可能引出新的基因，從而發(fā)展出新型的營(yíng)養或藥物產(chǎn)品。 （姚海麗摘） |