趙法汲 （第二軍醫大學(xué)軍衛教研究，上海 ２００４３３）
　　生命早期的進(jìn)化過(guò)程中，進(jìn)化中的生物需要對一系列環(huán)境因素作出應答才能保證進(jìn)化的順利進(jìn)行，尤其是必須具備感應營(yíng)養豐欠的能力。由于這種需要，早期的生命形式出現了多種營(yíng)養調節的″開(kāi)關(guān)″，參與代謝過(guò)程的一系列蛋白質(zhì)編碼基因的表達調控。當單細胞生物進(jìn)化為復雜的生命形式后，營(yíng)養素繼續對蛋白質(zhì)的表達進(jìn)行調節，并在不同水平上發(fā)揮作用。例如，脫輔基酶與輔因子相結合，即轉變?yōu)榫哂写呋饔玫娜福徽{節蛋白質(zhì)與轉錄因子５＇－非翻譯區的莖環(huán)結構結合，能決定蛋白質(zhì)（如鐵蛋白）的翻譯速度；營(yíng)養素（如鐵和硒）的利用率可決定ｍＲＮＡ（如轉鐵蛋白受體或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）的半減期。膳食脂肪是能強烈影響ｍＲＮＡ合成與降解的營(yíng)養素之一，尤其是ω－３和ω－６多不飽和脂肪酸。膳食脂肪酸似乎既能對脂肪酸氧化酶的編碼基因進(jìn)行上調節，同時(shí)又能對參與脂肪合成的蛋白質(zhì)的編碼基因進(jìn)行下調節。另外，ω－３脂肪酸可促進(jìn)骨骼肌細胞線(xiàn)粒體解偶聯(lián)蛋白ω－３的表達。多不飽和脂肪酸，尤其是ω－３脂肪酸既能誘導脂質(zhì)氧化與產(chǎn)能作用相關(guān)基因的表達，又能抑制脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達，這就使之具有了減少體脂沉積的作用。
　　至今已發(fā)現膳食脂肪，特別是脂肪酸至少可通過(guò)三種不同機制調控基因的表達：①作為類(lèi)花生酸的前體物；②作為核受體的配體；③調控核內ＳＲＥＢＰ－ｌ水平。

作為類(lèi)花生酸的前體物
　　類(lèi)花生酸是多不飽和脂肪酸花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，包括前列腺素、白三烯及凝血惡烷。花生四烯酸的代謝涉及到兩種酶促途徑：環(huán)加氧酶（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＣＯＸ）途徑及脂加氧酶ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ途徑。細胞膜上的磷脂在磷脂酶Ａ２的作用下生成花生四烯酸，后者在ＣＯＸ或脂氧化酶的作用下轉變?yōu)轭?lèi)花生酸，這些類(lèi)花生酸具有十分重要的生物學(xué)意義。類(lèi)花生酸如前列腺素Ｅ２ＰＧＥ２自細胞分泌后，在局部對靶細胞的胞漿膜相關(guān)性Ｇ蛋白關(guān)聯(lián)受體Ｇ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｎｋｅｄ ｒｅｃｐｔｏｒ  ＧＰＲ發(fā)揮作用。這些受體控制第二信使如ｃＡＭＰ和游離鈣水平，繼而通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸化作用的改變控制許多細胞生物學(xué)過(guò)程。類(lèi)花生酸與ＧＰＲ的結合可以立即刺激蛋白質(zhì)磷酸化作用，使代謝作用、細胞因子的產(chǎn)生量及粘附分子的產(chǎn)生量發(fā)生變化。上述作用有些涉及到類(lèi)花生酸通過(guò)控制特異性轉錄因子如ｃ－ｆｏｘ、 ｃ－ｊｕｎ、ＮＦｋＢ和ｃ－ｍｙｃ等活性而影響基因表達。必需脂肪酸缺乏癥與花生四烯酸磷脂含量及類(lèi)花生酸產(chǎn)生量減少有關(guān)。類(lèi)花生酸的產(chǎn)量與炎癥性應答反應及宿主防衛系統有關(guān)，有趣的是，某些膳食脂肪，尤其是多不飽和的ω－３脂肪酸是ＣＯＸ較差的底物，也就是說(shuō)ω－３脂肪酸不易被ＣＯＸ代謝，這可以導致類(lèi)花生酸的產(chǎn)生量減少，炎癥應答反應減低。

作為核受體的配體
　　脂肪酸影響基因表達的第二條途徑是調控一組被稱(chēng)為過(guò)氧化體增殖物激活受體（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＰＰＡＲ）核受體。現已發(fā)現ＰＰＡＲ有４種亞型，即 α、β、γ１和γ２。這些核受體均為固醇類(lèi)激素核受體家族中的成員，能與ＤＮＡ的基元（ｍｏｔｉｆ）結合。這種基元被稱(chēng)為過(guò)氧化體增殖物應答性調控元件（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ｒｅｓｐｉｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ＰＰＲＥ）。ＰＰＡＲ與ＰＰＲＥ的結合還與第二種受體類(lèi)視黃酸Ｘ受體（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＲＸＲ）有關(guān)。首先，ＰＰＡＲ被確認為是過(guò)氧化體增殖物的靶分子，過(guò)氧化體是參與脂肪酸氧化及膽固醇代謝的亞細胞器。過(guò)氧化體增殖物是一類(lèi)化學(xué)結構上具有疏水性的化合物，可使過(guò)氧化體增殖。
　　隨著(zhù)ＰＰＡＲ的脂肪酸激活轉錄因子家族的發(fā)現，出現了這樣一種概念：ＰＰＡＲ是一種″首要開(kāi)關(guān)″式的核蛋白，能調控參與脂質(zhì)代謝的基因表達，這些基因幾乎涉及到脂肪酸代謝的所有方面。動(dòng)物實(shí)驗顯示，脂肪酸可增加大鼠肝臟和脂肪組織脂蛋白脂酶（ＬＰＬ）ｍＲＮＡ的表達。對肝細胞和脂肪細胞的體外培養發(fā)現，脂肪酸作為ＰＰＡＲα的激活物，激活ＰＰＡＲα，作用于ＬＰＬ基因的表達，使血漿ＬＰＬ活性增高，使ＶＬＤＬ分解增強，甘油三酯水平降低。脂肪酸不僅可增強含甘油三酯的脂蛋白的分解，還可增強細胞對過(guò)多脂肪酸的攝取和代謝，降低血脂水平。對大鼠肝臟的初步研究發(fā)現，脂肪酸治療可加速脂肪酸轉運蛋白的分泌，刺激細胞攝取長(cháng)鏈脂肪酸。細胞膜上的轉運蛋白協(xié)助脂肪酸穿過(guò)漿膜進(jìn)入細胞內，在乙酸ＣｏＡ合酶作用下，脂肪酸酯化為乙酰ＣｏＡ衍生物。這些衍生物在細胞內促進(jìn)脂肪酸進(jìn)一步代謝，用于肝氧化或轉化為更為復雜的脂質(zhì)。在不同的組織和細胞中，脂肪酸激活ＰＰＡＲ，作用于乙酰ＣｏＡ合酶Ｃ啟動(dòng)子區的ＰＰＲＥ，增強乙酰ＣｏＡ合酶的表達和活性進(jìn)而促進(jìn)細胞對脂肪酸的攝取和修飾。這是一種正反饋機制，即增加乙酰ＣｏＡ合酶活性，刺激ＰＰＡＲ激活物的產(chǎn)生，反過(guò)來(lái)又通過(guò)ＰＰＡＲ與ＰＰＲＥ的介導，提高乙酰ＣｏＡ合酶的活性。
　　過(guò)氧化體增殖物激活乙酰ＣｏＡ合酶，主要用于β－氧化，使用過(guò)氧化體增殖物后，過(guò)氧化體β－氧化明顯增強，繼之誘導線(xiàn)粒體的β－氧化，使用于甘油三酯合成的乙酰ＣｏＡ酯減少，影響ＴＧ的合成。
　　總之，ＰＰＡＲ對參與富含甘油三酯脂蛋白代謝的幾種基因表達的調節，最終導致：①甘油三酯清除增加；②刺激細胞膜攝取脂肪酸，并將其轉化為乙酰ＣｏＡ衍生物；③刺激β－氧化；④減少脂肪酸、甘油三酯和ＶＬＤＬ的產(chǎn)生，成為脂肪酸的降脂機制。

調控核內ＳＲＥＢＰ－１水平
　　當ＰＰＡＲ作為脂肪酸調控基因表達的靶分子被關(guān)注后，人們發(fā)現ＰＰＡＲ并非脂肪酸調控基因表達的唯一靶分子。最近的研究表明，固醇調控元件結合蛋白（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ，ＳＲＥＢＰ）家族成員之一 ＳＲＥＢＰ－ｌ對脂肪酸的調控尤為敏感。ＳＲＥＢＰ－ｌ是一種錨定于膜的前體蛋白，分子量為１２５ ｋＤａ，經(jīng)水解釋放出６８ｋＤａ的成熟蛋白，具有轉錄活性。ＳＲＥＢＰ－ｌ的過(guò)度表達可導致肝臟脂質(zhì)生成增加好幾倍。近來(lái)發(fā)現攝入紅花油或魚(yú)油可降低膜ＳＲＥＢＰ－ｌ前體含量的６０％～７０％，進(jìn)而使胞核中成熟的ＳＲＥＢＰ－ｌ減少６５％～８５％。ＳＲＥＢＰ－ｌ的減少引起脂質(zhì)生成基因相應減弱。另外，肝臟胞核中ＳＲＥＢＰ－ｌ量的減少還會(huì )導致脂肪酸合成酶啟動(dòng)子顯著(zhù)降低。與多不飽和脂肪酸不同，攝入飽和、單不飽和脂肪酸對ＳＲＥＢＰ－ｌ的胞核含量以及脂肪生成基因的表達都沒(méi)有什么影響。核連綴分析表明多不飽和脂肪酸對ＳＲＥＢＰ－１表達的抑制作用是通過(guò)降低ＳＲＥＢＰ－１ ｍＲＮＡ的穩定性而實(shí)現的。由于多不飽和脂肪酸是ＰＰＡＲ的配體激活劑，所以Ｃｌａｒｋｅ觀(guān)察了ＰＰＡＲ的特異性配體ＷＹ１４，６４３對ＳＲＥＢＰ－ｌ表達的影響，結果發(fā)現喂ＷＹ１４，６４３的大鼠肝臟中ＳＲＥＢＰ－ｌ表達減少了６０％。有趣的是ＷＹ１４，６４３使肝臟△－６和△－９去飽和酶的轉錄和ｍＲＮＡ水平升高好幾倍。基于這一資料，Ｃｌａｒｋｅ認為ＰＰＡＲ的活化并沒(méi)有直接干預脂質(zhì)的生成基因表達的抑制作用，而是肝臟ＰＰＡＲ的活化導致肝臟中１８∶２（ω－６）和１８∶３（ω－３）合成增加，肝臟中長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸含量的增加介導了ＳＲＥＢＰ－１表達的抑制作用。多不飽和脂肪酸增強ＳＲＥＢＰ－ｌ ｍＲＮＡ降解的機制有待進(jìn)一步闡明。然而，現有資料已表明膳食脂肪酸對基因表達的調節涉及兩個(gè)重要的轉錄因子，ＰＰＡＲ和 ＳＲＥＢＰ－１。
　　綜上所述，膳食成分對基因表達可發(fā)揮深刻而直接的影響，因而影響一系列細胞功能。甄別這些基因靶將有助于了解營(yíng)養素是如何對機體產(chǎn)生有利和有害影響的，而這些營(yíng)養調控的靶又可為研究新的營(yíng)養品乃至藥物甄別出一系列新靶。

參考文獻：
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