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宗敏，孫建琴（上海華東醫院營(yíng)養科，上海 ２０００４０）
眾所周知，肥胖、吸煙、高血脂及高脂肪的飲食結構等均是冠心病的危險因素。但近來(lái)隨著(zhù)一些冠心病流行現象的產(chǎn)生，“胎源假說(shuō)”是冠心病危險因素的新觀(guān)點(diǎn)逐漸鮮明起來(lái)。在４０～６０年代西方國家經(jīng)歷了冠心病的快速上升期，那時(shí)正值２０世紀初在相對貧困時(shí)期出生的人群開(kāi)始步入中老年，而此時(shí)經(jīng)濟繁榮帶來(lái)的“三高” 的富營(yíng)養膳食結構使冠心病的患病率節節攀高。隨著(zhù)人群（尤其孕婦）營(yíng)養狀況的改善，盡管２０年來(lái)一些西方人群的生活方式變化不大，而冠心病的發(fā)病率卻出現了顯著(zhù)下降。另一個(gè)明顯的流行特征是：目前發(fā)展中國家的冠心病流行率隨經(jīng)濟的發(fā)達而迅速升高并超過(guò)富裕地區。那是否經(jīng)歷宮內營(yíng)養不良的個(gè)體對生活方式的改變更敏感？就此西方學(xué)者展開(kāi)了流行病學(xué)調查。
早在二十世紀中期，Ｏｓｍｏｎｄ等１就在１５７２６名１９１１～１９３０年出生的英國男女中發(fā)現因冠心病導致的死亡率隨著(zhù)他們出生時(shí)的體重上升而下降。１９０７～１９２５年出生于英國Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ的１５８６名男性中，出生時(shí)發(fā)育遲滯者比早產(chǎn)兒更易患冠心病１；１７１７名４５歲美國人中，出生體重２．５ｋｇ者冠心病發(fā)病率為１５％，而體重３．２ｋｇ的則為４％１。到了７０年代，Ｆｏｒｄａｈｌ等分析挪威死亡資料時(shí)發(fā)現，各地區冠心病死亡率的差異與地區間生活水平的差異無(wú)關(guān)，而與同一隊列過(guò)去的嬰兒死亡率呈顯著(zhù)正相關(guān)，兒童時(shí)期遭受貧困的成人容易受到因攝入高脂膳食而導致高血脂的危害。隨后芬蘭、美國等地的研究也證實(shí)，低體重兒或宮內發(fā)育遲緩兒到中老年冠心病發(fā)病率和死亡率比正常兒高。由此Ｂａｋｅｒ１提出了“胎源假說(shuō)”理論（圖１），即胎兒時(shí)期個(gè)體為了適應由宮內營(yíng)養不良導致的環(huán)境和激素水平異常的情況，自身的組織結構、生理功能和代謝狀況發(fā)生持續的永久的改變，稱(chēng)程序化過(guò)程。這些改變過(guò)程通常發(fā)生在胎兒發(fā)育敏感期，它們有的直接作用于底物；有的通過(guò)調節激素分泌水平和激素受體的敏感性起作用。等到成年后，這些潛在改變了的因素在一定的外因下誘發(fā)機體發(fā)生血管性的（高血壓）、代謝性的（葡萄糖－胰島素代謝紊亂、血脂異常）、組織結構性（肝、腎疾患）的一系列傾向于冠心病發(fā)生的變化。
這個(gè)假說(shuō)已經(jīng)被許多動(dòng)物、臨床試驗所證實(shí)。首先來(lái)看高血壓的程序化機制：給予試驗孕鼠低蛋白飲食，酪蛋白為９％ 對照組為１８％，結果顯示試驗組仔鼠的收縮壓比對照組上升２０～３０ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０５）〔２〕。這主要是營(yíng)養不良引起胎兒的１１－羥甾類(lèi)脫氫酶和糖皮質(zhì)激素受體增多〔３〕，從而激活圍產(chǎn)期胎兒的糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）超出了生理量，糖皮質(zhì)激素的增加一方面促使胎兒下丘腦－垂體－腎上腺軸激活腎素－血管緊張素系統活性，一方面又可使腎小球硬化、腎單位減少〔４〕，再加上自身的作用導致血管壁收縮引起高血壓。其次是對２型糖尿病的研究：給予孕大鼠實(shí)驗組蛋白質(zhì)８０ｇ／ｋｇ，對照組為２００ｇ／ｋｇ，測定孕大鼠的激素水平，顯示懷孕第１４、１７、２１天的血糖和胰島素水平持續性升高（Ｐ＜０．０５），另泌乳素、雌二醇持續升高，孕酮則降低〔５〕，而胎鼠第２１天的血糖和胰島素水平也升高。其他研究顯示給予過(guò)多脂肪酸（或飽和、或不飽和）的孕母，與對照組（平衡脂肪酸攝入）相比，其對胎兒的生長(cháng)發(fā)育、胰腺形態(tài)以及糖代謝、肌肉的氨基乙糖代謝、甚至胰島細胞都有負面影響〔６〕（實(shí)驗組１２周的嬰兒糖耐量就異常）。同時(shí)有報道顯示胎兒在宮內發(fā)育不良環(huán)境下側重于對腦和肺結構的保護，而肝臟、腎臟、胰腺、肌肉、脾臟將處于弱保護狀態(tài)，其中肝在糖代謝（糖酵解和糖異生）中的關(guān)鍵酶：葡萄糖激酶和磷酸烯醇－丙酮酸脫羧酶首當其沖偏向于饑餓狀態(tài)的改變，其他如門(mén)靜脈和肝周?chē)o脈也有某些改變間接影響肝功能〔７〕。對血脂的研究相對較少。Ｍｏｏｒｅ在１９９９年對荷蘭１９４３．１１～１９４７．２饑荒時(shí)期出生的人做了測定，發(fā)現ＴＣ、ＬＤＬ、ａｐｏＢ、ＬＤＬ／ＨＤＬ 比值相對正常時(shí)期出生者高，而ＨＤＬ、ａｐｏＡ則低；這可能是肝臟脂質(zhì)代謝紊亂導致ＬＤＬ升高〔８〕
Ｂａｋｅｒ同時(shí)指出宮內營(yíng)養不良并非直接作用于胎兒各臟器和其生理功能，而是使孕母產(chǎn)生突變基因，即８２５Ｔ的等位基因Ｇ蛋白β３亞單位（ＧＮＢ３），由此導致圍產(chǎn)期兒發(fā)育遲緩和未來(lái)成年后的各種隱患。“胎源假說(shuō)”強調，在充分認識成人生活方式中冠心病的危險因素后，應該重視生命早期環(huán)境因素的影響，從而更有效地預防冠心病的發(fā)生和發(fā)展〔９〕。
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