第18屆國際營(yíng)養大會(huì )于2005年8月在南非德班市舉行。會(huì )議期間，國際達能營(yíng)養中心召開(kāi)了隆重的授獎儀式，將四年一度的《達能?chē)H營(yíng)養科學(xué)獎》授予David JP Barker教授，以表彰他和他的實(shí)驗室在過(guò)去20余年期間進(jìn)行的營(yíng)養學(xué)研究。基于他們卓越的研究成果，在營(yíng)養與慢性疾病關(guān)系的研究領(lǐng)域產(chǎn)生了一個(gè)新的理論，即“Barker早期根源學(xué)說(shuō)”。
    Barker等人的研究工作涉及到營(yíng)養與健康關(guān)系非常廣泛的領(lǐng)域，近期研究目標主要集中在3個(gè)方面：（1）少年兒童和成人在生命過(guò)程中發(fā)生的生理和代謝方面的程序性變化，如何對肥胖、高能量膳食及不良生活條件等因素產(chǎn)生逆向影響。這項研究目前正在英國、芬蘭、印度、美國、荷蘭和中國進(jìn)行多達15萬(wàn)受試者的人群觀(guān)察。（2）母親的身體構成和膳食狀況如何影響其后代某些疾病危險因子的發(fā)生。Barker等人已經(jīng)證實(shí)，母親體格過(guò)瘦或超重都可能導致其后代心血管疾病和2型糖尿病的危險性增加。現在他們正在通過(guò)對英國漢普頓12000名育齡婦女的研究，追蹤觀(guān)察她們懷孕后的胎兒和出生兒童的發(fā)育情況，以期探討上述現象的發(fā)生機制。（3）與UNICEF和WHO開(kāi)展國際性合作，進(jìn)一步發(fā)現生命早期發(fā)生的與營(yíng)養和疾病有關(guān)的一些程序性變化，例如激素相關(guān)癌癥、感染性疾病以及認知功能方面的異常等。
    Barker關(guān)于生命早期營(yíng)養與后期疾病相關(guān)的理論在近年已經(jīng)得到越來(lái)越多的科學(xué)證據，在這次國際營(yíng)養大會(huì )上不少專(zhuān)家報告了他們的研究成果。美國營(yíng)養學(xué)會(huì )將在2006年4月的實(shí)驗生物學(xué)大會(huì )期間召開(kāi)國際專(zhuān)題會(huì )議，會(huì )議主題為“新概念：成人健康和疾病的發(fā)育根源”，與會(huì )代表將對發(fā)育可塑性與人體健康，生命早期發(fā)育和后期代謝綜合征以及基因多態(tài)性等問(wèn)題展開(kāi)交流和討論。
    在18屆國際營(yíng)養大會(huì )上，美國亞特蘭大Emory大學(xué)的Martorell教授、德國慕尼黑大學(xué)的Koletzko教授、加拿大Montreal大學(xué)的Delisle教授等人，對生命早期營(yíng)養與成人健康的問(wèn)題進(jìn)行了交流。本文以他們的資料為基礎，介紹該領(lǐng)域近年的一些研究進(jìn)展，主要涉及早期營(yíng)養不良對成人體格和做功能力、腦和智能的影響，以及器官發(fā)育和代謝功能改變在慢性病發(fā)生中的意義。
1早期營(yíng)養對體格發(fā)育和做功能力的影響
    早期營(yíng)養特別是發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的營(yíng)養狀況對成人身材的影響，既是貧窮的結果，也是貧窮的原因。后一種觀(guān)點(diǎn)在以前未受重視，近年隨著(zhù)越來(lái)越多研究資料的積累，逐漸引起人們關(guān)注。雖然人體早期營(yíng)養狀況影響成人人力資源和經(jīng)濟增長(cháng)的資料還有待完善，但是目前得到的證據卻非常具有說(shuō)服力。
    Martorell等人通過(guò)一系列的追蹤研究觀(guān)察了生命早期營(yíng)養狀況對成人健康的長(cháng)期影響，觀(guān)察內容不僅包括低出生體重、生長(cháng)遲緩、貧血等不良因素的影響，而且觀(guān)察了嬰兒喂養方式以及營(yíng)養干預的作用。此外，一些營(yíng)養不良的少年兒童被收養以后可能發(fā)生營(yíng)養、生理方面的變化，也作為此類(lèi)研究的觀(guān)察內容。對成人身體有關(guān)的觀(guān)察主要涉及身高、肌肉、肥胖和做功能力。
    美國學(xué)者在危地馬拉進(jìn)行的研究證明，許多貧窮地區的成人短身材主要起因于兩歲以前的發(fā)育不良。研究者根據WHO/NCHS標準，按照農村女性受試者在3歲時(shí)的生長(cháng)遲緩程度將她們分為輕度、中度和重度營(yíng)養缺乏3個(gè)組。并以墨西哥裔美籍兒童作為以上3組的對照。1982-1984年西班牙的健康和營(yíng)養檢測調查（HHANES）以及最近的美國研究都發(fā)現，墨裔美籍兒童在青春期之前的身高與美國普通人群相同；但在18歲及以后的成人期，其身高卻僅達到第25位百分數水平。本研究結果證實(shí)，3組受試者和墨裔美籍兒童的身材具有上述同樣的變化趨勢，而且在3歲以后沒(méi)有出現“身高追趕”（catch up in growth）現象，到成年期都處于水平非常相近的短身材。究其原因，不可能是青春期的營(yíng)養不良或健康問(wèn)題，而可能是早期發(fā)育的結果。另外一組研究觀(guān)察產(chǎn)前發(fā)育對成人身材的影響，結果表明出生體重和出生身長(cháng)是影響成人短身材和無(wú)脂體質(zhì)（fat-free mass）的兩個(gè)重要因素，提示預防宮內發(fā)育不良是達到成人正常身材的必要措施。
    為什么成人的身材大小值得學(xué)者們如此重視？對于男性成人，在從事農業(yè)或其他重體力勞動(dòng)時(shí)其瘦體質(zhì)與工作能力密切相關(guān)。如果一個(gè)人的做功能力降低，就會(huì )在勞動(dòng)強度較重的工作中影響他的收入水平；對于成年女性，如果身材瘦小，則會(huì )在懷孕和生育后代時(shí)影響胎兒的生長(cháng)和出生體重，而且引起本人的分娩并發(fā)癥或死亡危險性增加。研究人員對14564名受試者的觀(guān)察表明，臨產(chǎn)期間由于分娩困難而發(fā)生的剖腹產(chǎn)比率隨著(zhù)產(chǎn)婦的身高而改變，身材越小的產(chǎn)婦，其發(fā)生剖腹產(chǎn)的幾率越高(表1)。

2早期營(yíng)養對腦發(fā)育和智能的影響 
    少年兒童早期營(yíng)養不良與其入學(xué)情況和學(xué)習成績(jì)的關(guān)系已經(jīng)得到相當多的研究證明。在排除混雜因素以后，入學(xué)年齡、在校學(xué)習年限以及智能表現等參數都顯示出與早期營(yíng)養密切相關(guān)。在許多國家，尤其是發(fā)展中國家以及經(jīng)濟落后的地區，兒童營(yíng)養狀況的改善仍然比較緩慢，營(yíng)養不良兒童的比例仍然較高，這不僅嚴重影響兒童的身體發(fā)育，還影響了兒童認知功能的發(fā)育。大量文獻證明，幼年時(shí)期的正規學(xué)校教育及智能發(fā)育，是成人后職業(yè)選擇和收入水平的重要決定因素。
    Martorell教授的報告中介紹了被他稱(chēng)之為“里程碑研究”的一些觀(guān)察資料。這些研究的觀(guān)察對象開(kāi)始時(shí)均為韓國的孤兒，后來(lái)被美國的中產(chǎn)階級收養。孤兒被收養的時(shí)間分別在3歲前和3~5歲期間。按照受試孤兒出生后6個(gè)月期間發(fā)育不良的程度，將他們分成營(yíng)養良好、營(yíng)養中等和營(yíng)養不良3個(gè)組。當他們10~12歲期間在美國的學(xué)校學(xué)習時(shí)，對其進(jìn)行智力測定。研究得到了3個(gè)重要的結論：（1）盡管這些孤兒受試者發(fā)育不良，各組兒童的營(yíng)養狀況不同，但是他們的智商（IQs）與美國平均水平相比，均在正常范圍之內。（2）收養時(shí)間越早，對孤兒智力行為的改善情況越好。3歲前被收養孤兒的IQs水平明顯高于3~5歲時(shí)被收養者。（3）嬰兒初期的營(yíng)養不良對IQ具有至關(guān)重要的長(cháng)期影響，是否收養以及收養時(shí)間的長(cháng)短都不能完全消除這種不利影響。無(wú)論收養時(shí)間長(cháng)短，在早期營(yíng)養良好和營(yíng)養不良的兩個(gè)組之間，IQ的差別達到10分。
    荷蘭學(xué)者對兒童進(jìn)行的一項研究發(fā)現，母親為素食者易于發(fā)生維生素B12缺乏，其嬰兒與母親為雜食者的嬰兒相比，運動(dòng)和語(yǔ)言發(fā)育遲緩。到12歲時(shí)，即使這些兒童膳食維生素B12的攝入量已達到每日膳食推薦攝入量，但他們體內甲基丙二酸水平仍然較高（維生素B12缺乏引起甲基丙二酸增加），而標準化測試（包括瑞文推理測試、數字背誦和積木圖案）的評分也仍然低于母親為雜食者的兒童。
    在觀(guān)察早期營(yíng)養不良與兒童入學(xué)情況關(guān)系的研究中，菲律賓Cebu市健康與營(yíng)養調查隊列研究（CLHNS）被認為是設計最好的研究之一。該研究的觀(guān)察對象來(lái)自于菲律賓的2198名兒童，追蹤研究了受試對象從小學(xué)至整個(gè)高中階段的學(xué)習情況，以便確切評價(jià)受試兒童早期營(yíng)養和學(xué)習狀況之間的聯(lián)系。研究人員將兒童2歲時(shí)年齡別身高的Z評分（height-for-age Z-sore, HAZ）作為主要觀(guān)察指標，同時(shí)將入學(xué)年齡和8歲時(shí)的智商（IQ）作為HAZ與學(xué)習狀況關(guān)系間的潛在影響指標，采用回歸方法分析了影響學(xué)習狀況的大量混雜因素（父母受教育的程度、母親的身高、家庭財產(chǎn)、家庭收入等）。
    研究結果證實(shí)，HAZ能夠很好地預測兒童的入學(xué)年齡、留級情況、退學(xué)等事件。HAZ的分值越低，初次入學(xué)的年齡越大，最終接受教育的年限越短，IQ的評分越低，留級的比例也越高。其中初次入學(xué)的年齡、最終接受教育的年限、IQ的評分在不同HAZ的分值下有顯著(zhù)性差異。研究發(fā)現，早期營(yíng)養狀況良好的兒童學(xué)習輕松，認知能力發(fā)展更好。低HAZ還導致兒童適應能力和解決問(wèn)題的能力受損、感染性疾病的發(fā)生率增加、學(xué)校管理的難度也隨之增加。
    鐵可通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的代謝而對人的學(xué)習記憶行為產(chǎn)生影響，在調節注意力、知覺(jué)、記憶力以及行為控制方面發(fā)揮重要作用。許多觀(guān)察性研究發(fā)現，在生命早期發(fā)生貧血的兒童到學(xué)齡期時(shí)即使貧血得到糾正，其學(xué)習能力仍然較差。Hurtado等人在婦女、嬰兒以及5歲以下兒童的營(yíng)養干預研究資料中發(fā)現，貧血兒童到10歲時(shí)比非貧血兒童更易出現學(xué)習問(wèn)題。
    胎兒期膽堿營(yíng)養狀況對生命后期腦功能的影響在動(dòng)物實(shí)驗中得到了比較確定的證明。資料顯示，圍生期控制膽堿的供應終將導致成年大鼠和小鼠的行為發(fā)生許多長(cháng)期變化。產(chǎn)前補充膽堿一方面可以引起記憶容量和記憶精確度的提高，改善成年大鼠和小鼠的記憶, 使動(dòng)物在迷宮中進(jìn)行空間定位時(shí)表現出較高的認知力及較少的先入為主的干擾；另一方面，產(chǎn)前補充膽堿還具有保護神經(jīng)的作用。對于年輕的成年動(dòng)物及正常衰老的動(dòng)物，可以減輕整個(gè)生命期間由各種有害因素引起的神經(jīng)損害, 例如產(chǎn)前酒精暴露、癲癇發(fā)作及化學(xué)性神經(jīng)中毒等導致的嚴重損害。
    在對學(xué)齡兒童進(jìn)行的一項前瞻性隨訪(fǎng)研究中，所有研究對象都補充碘，在母體孕末期之前補充碘的兒童與在孕末期和2歲時(shí)補充碘的兒童相比，精神運動(dòng)測試得分較高；在認知功能測試中也有類(lèi)似的趨勢，但差異沒(méi)有顯著(zhù)性。由此提示，出生前碘缺乏對兒童認知功能的影響比出生后碘缺乏的作用更明顯。
    上述早期營(yíng)養與兒童認知功能發(fā)育關(guān)系的研究表明，有效的營(yíng)養干預項目應開(kāi)始于出生前或生命早期并貫穿青春期在內的所有易感期，這對兒童身體和智力發(fā)育均具有重要意義。
3早期營(yíng)養與慢性病：器官發(fā)育和代謝功能的變化
3.1早期營(yíng)養狀況與后期慢性病發(fā)生率的關(guān)系
    加拿大Delisle教授介紹了2004年在Montreal召開(kāi)的“早期營(yíng)養與慢性病危險”國際專(zhuān)題會(huì )議的交流資料，以及他自己實(shí)驗室正在進(jìn)行的相關(guān)研究。人們已經(jīng)知道，出生體重及嬰兒期體重較小的兒童，如果在生命后期受到不良飲食或生活方式的影響，其發(fā)生慢性疾病的危險性比體重正常者明顯增加。出生后最初的2年可能是他們恢復正常身高和體重的最佳機會(huì )，此后的體重加速增長(cháng)則常常與心血管疾病及糖尿病的發(fā)生相聯(lián)系。早期營(yíng)養不良使兒童在后期生命中可能更傾向于體脂過(guò)多，而且對腹部肥胖也具有更強的負面影響。在大多數研究中觀(guān)察到母乳喂養具有抑止后期肥胖的保護作用；而那些引起母乳喂養減少的因素，例如城市化，則成為肥胖以及相關(guān)疾病發(fā)生率增加的重要原因。
    蘇格蘭的研究調查了253名受試者在40歲時(shí)的血壓情況，并查閱了他們的出生體重。結果發(fā)現出生體重小于295kg者，其成人血壓平均為140/87mmHg；而出生體重大于325kg者，40歲的血壓平均為132/77mmHg。綜合分析不同國家發(fā)表的34篇同類(lèi)研究報告，進(jìn)一步證實(shí)了出生體重與不同年齡段兒童和成人的血壓水平呈負相關(guān)關(guān)系。
    Muntonit等人對40個(gè)國家的少年兒童進(jìn)行了1型糖尿病發(fā)生率與膳食營(yíng)養關(guān)系的調查。世界各地的1型糖尿病發(fā)病率，無(wú)論地區、遺傳背景和易感性如何，都與孕期和嬰兒早期的飲食營(yíng)養有關(guān)。美國對20世紀20~40年代出生的121701名嬰兒進(jìn)行資料調查，并隨訪(fǎng)了這些人的糖尿病發(fā)生率。經(jīng)過(guò)對年齡、體質(zhì)指數和母體糖尿病史的的校正，發(fā)現嬰兒出生體重與其生命后期糖尿病危險性之間的關(guān)系非常明顯（表2）。

3.2器官發(fā)育和功能異常：代謝編程的意義
    如前所述，Barker等人的工作以及其他許多研究都證實(shí)，人體早期營(yíng)養對生命后期的糖尿病、高血壓等慢性病危險具有重要的影響作用。但是，早期營(yíng)養通過(guò)什么機制影響疾病的發(fā)生，尚屬有待探討的課題。近年一些學(xué)者試圖從器官發(fā)育及其影響物質(zhì)代謝的途徑尋求問(wèn)題的答案。
    代謝綜合征（metabolic syndrome）是目前受到生物醫學(xué)領(lǐng)域多學(xué)科專(zhuān)家普遍關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題之一。人們熟知的大多數慢性疾病，例如心腦血管病、糖尿病、高血脂、肥胖、骨質(zhì)疏松等，其發(fā)生和發(fā)展都與代謝綜合征有著(zhù)密切的聯(lián)系。
    人們自然會(huì )推想：在生命早期營(yíng)養不良與后期發(fā)生慢性疾病這兩個(gè)事件發(fā)生因果關(guān)系的鏈條之間，是否有代謝改變的因素參與其中？
    美國國家健康研究所（NIH）的科學(xué)家們對“成人疾病的胎兒起因”進(jìn)行了系統研究之后，提出了“代謝編程”（metabolic programming）的新概念。按照這個(gè)概念，機體在生命早期遭遇的營(yíng)養不良，影響了胰腺、內分泌、腎臟等器官的正常發(fā)育，導致生命后期出現程序性的代謝異常，引起代謝綜合征以及相關(guān)慢性病發(fā)生率的增加。Godfrey等人對英國25000受試者進(jìn)行研究后發(fā)現，出生體重較輕或身材比例較差者，中年時(shí)期發(fā)生高膽固醇血癥、葡萄糖-胰島素反應異常、高血壓及其他心血管疾病的幾率升高。這種影響與孕期長(cháng)短無(wú)關(guān)，表明不是因為早產(chǎn)、而是由胎兒生長(cháng)受到限制引起的后果。
    胎兒和嬰兒時(shí)期正是各種器官發(fā)生和發(fā)育的階段。就糖代謝而言，胰腺β-細胞以及對胰島素敏感的組織也在這個(gè)階段進(jìn)行細胞增生和發(fā)育，包括胰島組織形成、胰島素合成和分泌、胰島素受體的敏感性形成等。如果此時(shí)受到營(yíng)養不良的影響，機體則可能形成一種異常的機制，以降低能量代謝、延緩生長(cháng)的方式來(lái)適應營(yíng)養不良的影響。這種適應性變化的結果，是在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中留下了對組織結構和代謝功能的永久性不良效應，成為其生命后期發(fā)生代謝綜合征和慢性病的基礎。
    高血壓也是與代謝綜合征關(guān)系密切、受到普遍關(guān)注的一種慢性疾病。實(shí)驗研究發(fā)現，懷孕母體出現營(yíng)養不良時(shí)，其胎盤(pán)組織的蛋白質(zhì)合成將受到抑制，其中11β－羥類(lèi)固醇脫氫酶的合成發(fā)生明顯減少。該酶在母體血液流經(jīng)胎盤(pán)時(shí)對糖皮質(zhì)激素具有鈍化作用，以減少輸入胎兒體內的糖皮質(zhì)激素。在這種酶合成減少、活性降低的情況下，胎兒受到較高水平糖皮質(zhì)激素的影響，導致其腎素-血管緊張素系統形成偏高的活性，到成年期就會(huì )“程序性”地發(fā)生原因不明地高血壓癥。另有人通過(guò)實(shí)驗證實(shí)，胎兒期宮內營(yíng)養不良對腎臟的影響，有可能減少腎單位的生成，使腎的過(guò)濾能力降低而成為生命后期發(fā)生高血壓的隱患。
    代謝編程概念的提出主要基于營(yíng)養流行病學(xué)調查資料以及實(shí)驗室研究的結果，使人們可以對慢性病發(fā)生的早期原因作出一定程度的解釋。但是，不同營(yíng)養素如何發(fā)揮對代謝編程的調節作用？如何解釋早期代謝編程與后期代謝綜合征的聯(lián)系機制？在不同慢性疾病發(fā)生中代謝編程的誘發(fā)機制是什么？采取什么措施可以中止代謝編程與慢性病之間的聯(lián)系？這些問(wèn)題的解決需要營(yíng)養學(xué)研究人員長(cháng)期的深入研究。

參考文獻：
    1. Delisle H: Nutrition in infancy and chronic disease in later life: Overview and public health significance for developing countries. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nutr Metab, 2005, 49(Suppl 1):30.
    2. Martorell R: The evidence linking early childhood nutrition with adult human capital and economic productivity. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nut Metab, 2005, 49(Suppl 1):33.
    3. Li H, Stein AD, Barnhart HX, et al. Association between prenatal and postnatal growth and adult body size and composition. Am J Clin Nutr, 2003, 77(6):1498-1505.
    4. Koletzko B, Broekaert I, and Demmelmair H et al: Protein intake in the first year of life: A risk factor for later obesity. Proceedings of the 18th International Congress of Nutrition. Ann Nutr Metab, 2005, 49(Suppl 1):30.
    5. Daniels MC, and Adair LS: Growth in young Filipino children predicts schooling trajectories through high school. J Nutr, 2004, 134(6):1439-1446.
    6. Li H, Stein AD, Barnhart HX, and Stein AD et al: Effects of early childhood supplementation on the educational achievement of women. Pediatrics, 2003, 112(5):1156-1162.