１９７４年將“程序化”一詞引入科學(xué)文獻３０周年１。 Ｄｒｎｅｒ教授有獨特見(jiàn)解地在一篇文章中綜述了一些臨床和實(shí)驗數據，他推測在關(guān)鍵的發(fā)育早期激素、代謝產(chǎn)物和神經(jīng)遞質(zhì)的濃度可預先程序性影響腦的發(fā)育、功能障礙、疾病以及成年期的再生和代謝綜合征。Ｄｒｎｅｒ教授還提出在早期發(fā)育中的個(gè)體遺傳物質(zhì)和環(huán)境影響之間的一種相互作用決定成人生命的后期功能，這一概念最近才被實(shí)驗數據證實(shí)２ ３。多年以來(lái)，Ｄｒｎｅｒ教授和同事進(jìn)行一系列系統研究，繼續探索圍生期代謝的程序性影響和內分泌因素對后期糖尿病、肥胖和心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的影響４ ５。
   盡管Ｄｒｎｅｒ教授的想法在當時(shí)具有創(chuàng )新性，但發(fā)育的可塑性和早期事件的長(cháng)期印記影響在生物界仍被廣泛認可。譬如，父方的印記通過(guò)后天修飾與母體的特殊基因表達可引發(fā)疾病，包括Ｓｉｌｖｅｒ－Ｒｕｓｓｅｌ綜合征、Ｂｅｃｋｗｉｔｈ－Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ綜合征、Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ綜合征和Ａｎｇｅｌｍａｎ綜合征６。在發(fā)育敏感期宮內接觸性激素可程序性影響性別鑒定和性別特異的大腦側枝化７ ８。現已知道輻射、傳染源、藥物如鎮靜劑的致畸作用和宮內代謝損傷如母體苯丙酮尿癥導致的高苯丙氨酸血癥關(guān)鍵取決于早期發(fā)育敏感期暴露時(shí)間的長(cháng)短９ １０。
    ２０世紀６０年代，Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ ａｎｄ ＭｃＣａｎｃｅ最早開(kāi)始研究早期營(yíng)養的程序性影響。即使在干預期后自由進(jìn)食，大鼠產(chǎn)后早期的短暫營(yíng)養不良對子代成年體重和機體構成產(chǎn)生持續性影響１１。相反，隨后的營(yíng)養不良不會(huì )帶來(lái)持續性影響。Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ的觀(guān)察概述如下：不同發(fā)育階段有過(guò)營(yíng)養不良經(jīng)歷的動(dòng)物將來(lái)可能趕上發(fā)育，但這取決于它們發(fā)生營(yíng)養不良時(shí)所處的發(fā)育階段。
    盡管有實(shí)驗的支持，Ｄｒｎｅｒ的成人健康早期程序性影響假說(shuō)只是在英國劍橋的Ａｌａｎ Ｌｕｃａｓ再次闡述了“程序性”一詞和概念之后才得到認可１２。Ｌｕｃａｓ對早產(chǎn)兒和生命早期不同喂食的足月兒先后進(jìn)行了系統的長(cháng)期追蹤觀(guān)察，以驗證程序性假說(shuō)。Ｄａｖｉｄ Ｂａｒｋｅｒ和同事為出生時(shí)人體測量值與成人生命后期發(fā)病率和死亡率之間的聯(lián)系提供了強有力的流行病學(xué)證據，使得程序性的概念得到普及１３。因此，早期營(yíng)養和生長(cháng)程序性影響成人疾病風(fēng)險率的概念經(jīng)常稱(chēng)作“Ｂａｒｋｅｒ假說(shuō)”１４ １５，而較Ｂａｒｋｅｒ約早２０年創(chuàng )立的假說(shuō)可能更應該叫做“Ｄｒｎｅｒ假說(shuō)”１。
３  成人疾病是否有胎兒或出生   后的原因？

    出生時(shí)和１歲的體重分別與成年期患高血壓、糖尿病和冠心病風(fēng)險率呈負相關(guān)。這項觀(guān)察使Ｂａｒｋｅｒ猜測孕婦營(yíng)養不良可能導致胎兒生長(cháng)受限，并增加后期糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，即成人疾病假說(shuō)的胎兒起源［１３］。但是，這個(gè)解釋最近受到質(zhì)疑，因為有研究表明，出生時(shí)低體重伴隨出生后追及生長(cháng)并且加速自體體重的增加，可能是后期疾病的危險因素１６。
    Ｃｏｌｅ利用多元回歸分析血壓與不同年齡體重的結果證明了后一觀(guān)點(diǎn)。來(lái)自巴西和菲律賓的青春期血壓與兒童期體重相關(guān)的隊列研究資料表明，嬰兒體重有小的負面效應，但早期體重不及青春期體重和體重增加意義大１６。此外，Ｔｕ和同事提出成人疾病假說(shuō)的胎兒起源證據可能是統計學(xué)假象，部分不恰當的調整因果變量如早期體重增加和當前體型可產(chǎn)生眾所周知的“逆轉矛盾”假統計學(xué)效應１７。
    他們對出生體重和成人血壓之間的３種假設關(guān)系進(jìn)行了計算機模擬。對當前體重和出生體重之間以及當前體重和成人血壓之間的不同相互關(guān)系作統計學(xué)調整，結果用于評價(jià)對出生體重和血壓之間相關(guān)性的影響。若出生體重和血壓之間無(wú)真正關(guān)系，則調整當前

６２

焦 點(diǎn) 論 壇
體重建立一種逆關(guān)聯(lián)，其大小依賴(lài)于當前體重和出生體重之間以及當前體重和血壓之間正相關(guān)的強度。若出生體重和血壓之間有真正的逆相關(guān)，則這種關(guān)聯(lián)是被隨后的調整當前體重夸大了，反之，出生體重和血壓之間的正相關(guān)可能在調整當前體重之后被逆轉。因此，研究者必須在調整因果變量時(shí)考慮到逆轉矛盾。
   更多的證據表明，早期體重增加量高會(huì )增大后期的患病風(fēng)險。我們針對巴伐利亞、德國南部的４２３５名兒童研究了學(xué)齡期超重預測器１８。利用接收器工作特性曲線(xiàn)和后期超重預測值比較出生時(shí)、６月齡、１２月齡和２４月齡之間在體重、身長(cháng)、體重指數和ｐｏｎｄｅｒａｌ指數上的差異。對于所有的變量，接收器工作特性曲線(xiàn)所測的出生到２歲期間體重增加面積最大（０．７６ ［９５％可信區間， ０．７４－０．７９］）。
    因此，從出生到２４月齡過(guò)高的體重增加更易導致后期超重。與先前配方喂養的嬰兒相比，這種關(guān)聯(lián)至少可能作為出生后母乳喂養的嬰兒在生命后期較少發(fā)生超重和肥胖一種解釋１９－２１，因為在生命第一年母乳喂養的體重增加也較小２２。早期快速生長(cháng)也可能增加后期血脂異常、胰島素抵抗、內皮功能障礙和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險２３。因此，需要進(jìn)一步研究闡明關(guān)鍵時(shí)期的營(yíng)養可能程序性影響后期的患病風(fēng)險。
４ 探索營(yíng)養程序性的長(cháng)期影響
及預防的可能性

    流行病學(xué)研究和一些前瞻性干預性研究中獲得的資料證明，產(chǎn)前和產(chǎn)后期早期營(yíng)養可持續影響后期心血管健康、肥胖、神經(jīng)和大腦功能、免疫功能和過(guò)敏反應、１型糖尿病和骨健康。這些資料表明健康預防的巨大潛能，可通過(guò)適當的圍生期營(yíng)養改善行為和健康。但直到最近，才有關(guān)于人的營(yíng)養程序性影響的證據，主要來(lái)自以往的觀(guān)察研究顯示生命早期體型小和成人疾病風(fēng)險率之間具有相關(guān)性。這些研究隊列來(lái)自于母親和嬰兒的健康記錄，并且是母親和嬰兒營(yíng)養狀況的間接評價(jià)數據（而不是母親或嬰兒營(yíng)養狀況的直接評價(jià)數據），且缺少潛在混雜的詳細數據。許多人在二戰前出生，可能關(guān)聯(lián)的性質(zhì)和大小與當代歐洲人不同。這些研究引起極大的關(guān)注，但并不能夠驗證與飲食直接相關(guān)；確定關(guān)聯(lián)是否有因果關(guān)系（因為資料的觀(guān)察性質(zhì)）；為母親和嬰兒提供適應的飲食建議。
    因此，需要一個(gè)新方法來(lái)研究成人健康的早期程序，結合人群隨機對照試驗，預期觀(guān)察研究和動(dòng)物實(shí)驗。
    歐洲第六框架規劃，主題為“成人健康的早期營(yíng)養程序性影響—有效性和安全性試驗長(cháng)期跟蹤調查及結合流行病學(xué)、遺傳學(xué)、動(dòng)物、消費者和經(jīng)濟學(xué)的研究（ＥＡＲＮＥＳＴ）將組成一個(gè)獨特的小組，集中來(lái)自１３個(gè)國家的合作者和資源投入研究計劃。項目已計劃擴展。２００５年到２０１０年歐委會(huì )資金支持１３４０萬(wàn)歐元，全部預算近２０００萬(wàn)歐元。ＥＡＲＮＥＳＴ的目標通過(guò)下述實(shí)現：人群隨機對照試驗跟蹤調查（在妊娠女性和嬰兒兩者中進(jìn)行）；分析大量當代人預期觀(guān)察研究，研究中收集了妊娠期和生命第一年的飲食資料；清晰明確的動(dòng)物實(shí)驗，目的是確定潛在機制，包括基因調節和整合以及綜合以上三者的知識。此方法的預期成果：  ☆ 提供一個(gè)完全的集成方法來(lái)研究人的程序性影響
☆ 在人證明因果聯(lián)系
☆ 確立早期干預的長(cháng)期安全性和有效性
☆ 探索基本機制指導未來(lái)的干預研究
☆ 評價(jià)早期營(yíng)養程序性的生物學(xué)、社會(huì )和經(jīng)濟意義
☆ 依據政策和實(shí)踐的配方
☆ 研制適宜的歐洲健康產(chǎn)品
    ＥＡＲＮＥＳＴ計劃是利用最好的方法和技術(shù)來(lái)研究

焦 點(diǎn) 論 壇

假說(shuō)及其含義。這個(gè)協(xié)會(huì )已組合了大部分主要相關(guān)的嬰兒和妊娠期干預試驗在此領(lǐng)域進(jìn)行開(kāi)發(fā)。許多試驗開(kāi)始探索長(cháng)期健康的結果。另一些試驗用于驗證短期效應，但目前人群可用于長(cháng)期跟蹤調查。強調隨機試驗和預期觀(guān)察試驗意味著(zhù)結論立足于合理的統計基礎之上。另外它們必須保證能夠達到詳細要求的水準以定量化效應及其相對意義，經(jīng)濟影響和檢測不利效應。
    所提出的利用現有的試驗和人群策略即：用于隨機化和維護這些人群的巨大預先支出的經(jīng)濟效益；允許我們研究人群的科學(xué)利益，早期營(yíng)養隨機指定的人群現在已達到成人健康和發(fā)病率相關(guān)的年齡。我們承認利用隨機試驗研究某些后期成人終點(diǎn)事件如腦卒中不切實(shí)際，但恰是一些來(lái)自?xún)和诘慕Y果具有預測價(jià)值（ＩＱ）。而且，心血管危險度因素的變化，如我們將測量的成人血壓和ＬＤＬ膽固醇，已為隨后的終點(diǎn)事件提供了預測價(jià)值。的確，用隨機試驗證明早期營(yíng)養干預在降低成人舒張壓中具有明確的效果（既定每毫米血壓變化與心血管病死亡率間的關(guān)聯(lián)）可能比推測出生體重和后期罹患心臟病之間的相互關(guān)系更具實(shí)際意義。
５ 程序性影響與公眾健康的
相關(guān)性

    普遍認為早期營(yíng)養可能程序性影響長(cháng)期健康，這一觀(guān)念可能具有深遠的后果。最近發(fā)表的資料顯示對早期營(yíng)養干預和長(cháng)期健康的潛在效應已有深入了解。據報道，分別進(jìn)行母乳喂養和提供長(cháng)鏈多不飽和脂肪酸的配方喂養可降低后期平均血壓或舒張壓３－４ｍｍ Ｈｇ２４ ２５，這一效果優(yōu)于其它所有的非藥物降血壓方法如降低體重、限鹽或運動(dòng)。這些資料與整個(gè)群體舒張壓僅下降２ｍｍ Ｈｇ高血壓的患病率可降低１７％，冠心病風(fēng)險率下降６％，腦卒中短暫性腦缺血發(fā)作風(fēng)險率降低１５％的發(fā)現２３相悖。同樣，在最近的早期營(yíng)養隨機試驗中膽固醇降低１０％，而成人膳食干預的效果膽固醇僅降低３～６％。預計這種對膽固醇濃度的影響可使心血管疾病發(fā)病率下降近２５％，死亡率下降１３～１４％。這些實(shí)例表明早期營(yíng)養可能是影響長(cháng)期健康的最重要因素之一，可通過(guò)公共衛生實(shí)施及強調其意義加以調控。因此，需要深入高質(zhì)的研究來(lái)提供關(guān)于對健康和高危人群早期營(yíng)養干預（全部膳食和單獨營(yíng)養素）的影響的關(guān)鍵資料，并涵蓋一些程序性的結果，其中包括大部分西方成人疾病的主要高發(fā)領(lǐng)域（高血壓、肥胖、糖尿病、血管疾病、骨健康、免疫健康和腫瘤）。這樣的資料可為增進(jìn)歐洲人智能健康提供強有力的科學(xué)依據。
參考文獻：
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