李菁朱建幸孫建華黃萍
（上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心，上海，200127）

摘要：目的探討早產(chǎn)兒血清表皮生長(cháng)因子水平與腦發(fā)育的關(guān)系。方法依據入選標準觀(guān)察對象為自2005年8月起至2006年4月連續收治入本院新生兒病房、出生24小時(shí)內的胎齡為34周±3天的早產(chǎn)適于胎齡兒30例。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA），分別測定30例生后24小時(shí)內和出生第8天空腹股靜脈血清EGF水平，分別作為t0和t1值，計算血清EGF濃度變化的速率（△t）。同時(shí)，由一 名受過(guò)專(zhuān)門(mén)訓練的新生兒專(zhuān)業(yè)護理人員在小兒出生后6周（胎齡接近40周）和糾正1月齡時(shí)進(jìn)行NBNA評分測定，其內容包括行為能力6項（即對光習慣形成、對聲音習慣形成、對格格聲反應、對說(shuō)話(huà)的臉?lè )磻t球反應和安慰），主動(dòng)肌張力4項（即頭豎立、牽拉反應、手握持和支持反應直立位），被動(dòng)肌張力4項（即圍巾征、前臂彈回、下肢彈回和腘窩角），原始反射3項（即自動(dòng)踏步和放置反應、擁抱反射和吸吮反射），一般狀況3項（即覺(jué)醒度、哭聲和活動(dòng)度），每項評分有3個(gè)分度(0分，1分，2分)，總分40分。并將以上實(shí)驗室數據與NBNA評分值及差值、早產(chǎn)兒出生后的頭圍增長(cháng)值及增長(cháng)速率進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。如果P值＜005，則認為差異顯著(zhù)性有統計學(xué)意義。結果30例早產(chǎn)兒病例t0為23471±5807pg／ml， t1為34781±8749pg／ml，△t為1214±185 pg／ml／d；Pearson相關(guān)分析顯示2次NBNA評分結果及差值、出生后6周和糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0值無(wú)相關(guān)性（P＞005）；2次NBNA評分結果及差值、出生后6周和糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t1和△t之間有相關(guān)性（P＜005）。結論研究結果表明，早產(chǎn)兒出生后血清EGF濃度呈上升趨勢，提示早產(chǎn)兒出生后體內EGF合成和釋放增加，可能促進(jìn)臟器成熟和組織修復。更重要的是，早產(chǎn)兒出生1周時(shí)高水平血清EGF濃度和／或較快上升速率者，其出生后頭圍增長(cháng)速度也快，可能有較好的出生后腦成熟發(fā)育水平，較低的精神神經(jīng)系統后遺癥發(fā)生率，遠期預后良好。
關(guān)鍵詞：早產(chǎn)兒；表皮生長(cháng)因子；腦；發(fā)育

Relationship between Brain Growths with Serum Epidermal
Growth Factor Level in Preterm Infants

Objective To investigate the association of brain growth with serum epidermal growth factor level in preterm infantsMethodsThere are 30 cases of appropriate for gestational age preterm infants who continuous admitted in our newborn nursery within 24 hours after birth from August 2005 to April enrolled Enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) was used to determine the serum level of EGF within 24 hours (t0) and on the 8th day (t1) after birth Calculate the difference from t0 with t1 and the portrait change velocity(△t)NBNA have been operated by a trained neonatal specialty nursing staff, when the infant is 6 weeks after birth and corrected 1 month age Perform the correlation analysis of these laboratory data and NBNA score, head circumference growth after birth If P＜005, it means statistics significance of differenceResultsThe laboratory result showed that t0 is 23471±5807pg／ml, t1 is 34781±8749pg／ml, and△t is 1214±185 pg／ml／d Pearson correlation analysis showed that NBNA scores, head circumference increase of 6 weeks after birth and corrected 1 month age were associated with t1 and△t (P＜005), but not t0 (P＞005) ConclusionsThe presented data indicate the serum EGF concentration has been upgrading in preterm infants after birth, hint that increasing synthesis and release of EGF in vivo may promote organ maturity and tissue repair. It is more important that higher serum level or quicker upstroke velocity of EGF in the first week after birth would be associated with faster head growth and brain development, prognosticating lower incidence of psychoneural sequelae, and more optimistic long term outcome in preterm infants.
Keywords: preterm infant; epidermal growth factor; brain; growth

隨著(zhù)新生兒醫學(xué)和危重新生兒生命支持技術(shù)的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率不斷提高，成活早產(chǎn)兒絕對數量也相應增加。因此，涉及早產(chǎn)兒遠期預后影響因素的研究越來(lái)越多。表皮生長(cháng)因子（Epidermal Growth Factor，EGF）是由53個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽,存在于體液中，包括唾液、血液、腦脊液、尿、羊水、前列腺液、胰液和母乳［13］。Dvorak等發(fā)現，極低出生體重兒母親的母乳中EGF水平明顯升高，提示EGF可能對早產(chǎn)兒具有重要的保護作用［5］，已有學(xué)者報道在臨床和動(dòng)物實(shí)驗中試用EGF制劑預防早產(chǎn)兒腸道并發(fā)癥［6，7］。本文進(jìn)行早產(chǎn)兒出生后精神神經(jīng)系統發(fā)育隨訪(fǎng)，并將臨床人體學(xué)測量數據、影像學(xué)檢查結果與早產(chǎn)兒的血清EGF水平作相關(guān)性研究，有助于理解EGF對早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統發(fā)育的意義。
材料與方法
1 對象
11 入選標準：自2005年8月起連續收治入本院新生兒病房，出生24小時(shí)內的胎齡34周±3天的早產(chǎn)適于胎齡兒，設計樣本為30例，受檢病例在其監護人知情并同意后入選。
12 剔除標準：
多胎妊娠新生兒；
伴有嚴重合并癥，包括新生兒重度窒息、腦室內出血、呼吸衰竭、新生兒敗血癥、新生兒壞死性小腸結腸炎（Neonatal Necrotizing Enterocolitis，NEC）和支氣管肺發(fā)育不良（Bronchopulmonary Dysplasia，BPD）；
出生后腸道喂養不耐受，需腸外營(yíng)養支持超過(guò)7天者；
死亡病例或放棄治療者；
出院隨訪(fǎng)期（至糾正3月齡）頭顱B超示腦室內出血或其他異常征象，如腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、腦靜脈梗死、腦積水等；
隨訪(fǎng)新生兒行為神經(jīng)測定（Neonatal Behavioral and Neurological Assessment，NBNA）評分結果異常（＜35分）［15］；
失訪(fǎng)者。
13 一般臨床資料：自2005年8月起至2006年4月連續收治入本院新生兒病房，出生24小時(shí)內的胎齡34周±3天早產(chǎn)適于胎齡兒共計39例，在課題研究過(guò)程中剔除6例，失訪(fǎng)3例，共完成30例觀(guān)察病例。其中男15例，女15例；男女比例1∶1。娩出方式均為順產(chǎn)，羊水清，Apgar評分均≥8分。30例早產(chǎn)兒無(wú)頭顱血腫或明顯頭皮水腫者。入選后即轉入非感染病房，加強監護和護理；出生后均用同一品牌早產(chǎn)兒奶粉喂養，并鼓勵母乳喂養；出生一周蛋白質(zhì)攝入達243g／kg／d，平均272±017g／kg／d；出生一周能量攝入達6886kcal／kg／d，平均7897±453kcal／kg／d。小兒出院前，其監護人都接受由專(zhuān)職護士主持的早產(chǎn)兒出院前健康宣傳教育和指導，主要內容包括新生兒喂養、撫觸、沐浴和皮膚清潔、新生兒特有生理現象的識別等。詳細臨床資料見(jiàn)表1。

14 出院后隨訪(fǎng)資料：受檢早產(chǎn)兒出生后6周（胎齡接近40周）、糾正1月齡和糾正3月齡時(shí)共復診 3次。
141 人體學(xué)測量：出生后6周（胎齡接近40周）、糾正1月齡和糾正3月齡時(shí)均測量受檢者頭圍。
142 影像學(xué)檢查：出生后6周（胎齡接近40周）、糾正1月齡和糾正3月齡時(shí)均進(jìn)行頭顱B超檢查，由有專(zhuān)業(yè)資質(zhì)人員操作。小兒腦室、腦溝、腦回和胼胝體等形態(tài)清晰，丘腦、尾狀核及腦實(shí)質(zhì)回聲無(wú)增強或減弱，并測量腦室體部、后角無(wú)擴大，無(wú)腦室內出血征象者認為頭顱B超結果正常［15］。
143 新生兒行為神經(jīng)測定（NBNA）：出生后6周（胎齡接近40周）和糾正1月齡時(shí)進(jìn)行測定，將其作為近期神經(jīng)精神系統發(fā)育評價(jià)。NBNA在新生兒沐浴室中進(jìn)行，室溫為24℃28℃、半暗、安靜的環(huán)境，檢查時(shí)家長(cháng)在場(chǎng)。其內容包括行為能力6項（即對光習慣形成、對聲音習慣形成、對格格聲反應、對說(shuō)話(huà)的臉?lè )磻t球反應和安慰），主動(dòng)肌張力4項（即頭豎立、牽拉反應、手握持和支持反應直立位），被動(dòng)肌張力4項（即圍巾征、前臂彈回、下肢彈回和腘窩角），原始反射3項（即自動(dòng)踏步和放置反應、擁抱反射和吸吮反射），一般狀況3項（即覺(jué)醒度、哭聲和活動(dòng)度），每項評分有3個(gè)分度(0分，1分，2分)，總分40分。測查人員為同一名受過(guò)NBNA評分方法專(zhuān)門(mén)訓練的新生兒專(zhuān)業(yè)護理人員，實(shí)施測查前已獨立進(jìn)行20名新生兒NBNA評分操作，得出NBNA評分結果與兒童保健科指導老師的比較，總分誤差不超過(guò)2分。測查工具：手電筒、紅色塑料方形盒和小紅球各1個(gè)，評分均以最優(yōu)行為表演評定［16］。
2 標本收集
依據入選標準共采集自2005年8月起至2006年4月連續收治入本院新生兒病房，出生24小時(shí)內的胎齡34周±3天早產(chǎn)適于胎齡兒39例。入選早產(chǎn)兒被采血兩次：出生24小時(shí)內第一次采血樣，生后第8天第二次采血樣，兩次采樣間隔為7天。采樣均在早產(chǎn)兒未進(jìn)食狀態(tài)或餐前空腹時(shí)實(shí)施，用無(wú)菌注射器從小兒腹股溝處股靜脈抽取12ml全血置于血清分離管（Serum Separation Tube，SST）中，在室溫下靜置30分鐘，然后3000r／min離心5min，將吸出的上清液（血清）注入事先準備好的bullet尖底管中，-80℃冰箱保存，以備批量檢測血清EGF水平。受檢早產(chǎn)兒出生24小時(shí)內和生后第8天空腹股靜脈血清EGF水平，分別記作t0和t1，它們之間變化速率△t=（t1-t0）／采樣間隔天數。
3 血清EGF測定
采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（EnzymeLinked Immunosorbent Assay，ELISA），試劑由上海西唐生物科技有限公司提供。實(shí)驗操作在上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬上海兒童醫學(xué)中心檢驗科進(jìn)行，本實(shí)驗室質(zhì)量控制檢查合格。
4 統計學(xué)方法
選用SPSS115統計軟件包進(jìn)行相關(guān)性分析：頭圍增長(cháng)速率（出生后6周和糾正1月齡時(shí)）以及NBNA評分結果分別與t0、t1和△t三組數據的Pearson相關(guān)分析。當P值＜005，差異具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。
結果
1 樣本
符合入選標準的早產(chǎn)兒共計39例。完成院內觀(guān)察部分者33例，剔除6例。出院隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)3例。最終搜集到完整病例資料30例。詳見(jiàn)圖1。
24小時(shí)內采血t0

2 血清EGF濃度測定結果
受檢早產(chǎn)兒出生24小時(shí)內空腹股靜脈血清EGF水平t0為5430-42840pg／ml，平均23471±5807 pg／ml；受檢早產(chǎn)兒生后第8天空腹股靜脈血清EGF水平t1為2474-6406pg／ml，平均34781±8749pg／ml；t1與t0的變化速率△t為371-4137pg／ml／d，平均1214±185 pg／ml／d。提示受檢早產(chǎn)兒自出生至生后第8天時(shí)血清EGF濃度呈上升趨勢。詳細資料見(jiàn)表2和圖2。

                      圖2  30例早產(chǎn)兒血清EGF變化情況（95%可信去區間）

3 出院隨訪(fǎng)情況
受檢早產(chǎn)兒出院隨訪(fǎng)內容包括頭圍增長(cháng)、頭顱B超和NBNA評分結果。
31 頭圍增長(cháng)情況
30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)（實(shí)際胎齡為39+4-40+3周，平均為39.96±034周）時(shí)頭圍為32-37cm，平均34.47±125cm；糾正1月齡時(shí)頭圍為34.2-395cm，平均37.10±1.60cm；糾正3月齡時(shí)頭圍為35.5-43.5cm，平均39.28±2.29cm。自出生頭圍計算，出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值為1-6.5 cm，平均3.55±1.22cm，增長(cháng)速率為0.026-0.167cm／d，平均0.085±0.029cm／d；糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值為3.2-10.1cm，平均6.22±1.66cm，增長(cháng)速率為0.046-0.146cm／d，平均0.087±0.023cm／d；糾正3月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值為4.5-14.5cm，平均8.40±2.57cm，增長(cháng)速率為0.035-0.112cm／d，平均0.064±0.020cm／d。詳細資料見(jiàn)表3和圖3。

                    圖3  30例早產(chǎn)兒頭圍增長(cháng)情況（95%可信區間）

32 頭顱B超
頭顱B超檢查共三次，分別在出生后6周、糾正1月齡和糾正3月齡時(shí)，均無(wú)提示腦室內出血或其他異常征象。小兒腦室、腦溝、腦回和胼胝體等形態(tài)清晰，丘腦、尾狀核及腦實(shí)質(zhì)回聲無(wú)增強或減弱，并測量腦室體部、后角無(wú)擴大，無(wú)腦室內出血征象者認為頭顱B超結果正常。
33 NBNA評分
NBNA評分共兩次，在出生后6周和糾正1月齡時(shí)進(jìn)行，均無(wú)＜35分者。

34 出生后頭圍增長(cháng)情況與NBNA評分結果的線(xiàn)性相關(guān)分析
341 出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及差值的線(xiàn)性相關(guān)分析
30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與2次NBNA評分結果及差值的Pearson相關(guān)系數分別為0605、0651和0479，相應P值分別為0000、0000和0007，均＜005，故可以認為他們出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與2次NBNA評分結果及差值之間呈正線(xiàn)性相關(guān)；出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與2次NBNA評分結果及差值的Pearson相關(guān)系數分別為0622、0658和0476，相應P值分別為0000、0000和0008，均＜005，故可以認為他們出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與2次NBNA評分結果及差值之間也呈正線(xiàn)性相關(guān)。

                     圖4 30例早產(chǎn)兒兩次NBNA評分結果（95%可信區間）

342 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及差值的線(xiàn)性相關(guān)分析
30例早產(chǎn)兒糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與2次NBNA評分結果及差值的Pearson相關(guān)系數分別為0591、0.622和0.740，相應P值分別為0.001、0.000和0.000，均＜0.05，故可以認為他們糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與2次NBNA評分結果及差值之間呈正線(xiàn)性相關(guān)；糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與2次NBNA評分結果及差值的Pearson相關(guān)系數分別為0.636、0.748和0.592，相應P值分別為0.000、0.000和0.001，均＜0.05，故可以認為他們糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與2次NBNA評分結果及差值之間也呈正線(xiàn)性相關(guān)。
4 出生后6周和糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0、t1和△t的線(xiàn)性相關(guān)分析41 出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0、t1和△t的相關(guān)分析
30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0.172、0.684和0.705，相應P值分別為0.364、0.000和0.000，故可以認為他們出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t1和△t之間呈強正線(xiàn)性相關(guān)，而與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。此期頭圍增長(cháng)值與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖5、圖6和圖7。

                        圖5 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t0的散點(diǎn)圖

                 圖6 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t1的散點(diǎn)圖

                        圖7 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與△t的散點(diǎn)圖

30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0154、0667和0698，相應P值分別為0417、0000和0000，故可以認為他們出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t1和△t之間呈強正線(xiàn)性相關(guān)，而與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。此期頭圍增長(cháng)速率與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖8、圖9和圖10。

                      圖8 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t0的散點(diǎn)圖

                        圖9 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t1的散點(diǎn)圖

                      圖10 出生6周時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與△t的散點(diǎn)圖

42 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0、t1和△t的相關(guān)分析
30例早產(chǎn)兒糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0208、0730和0732，相應P值分別為0270、0000和0000，故可以認為他們糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t1和△t之間呈強正線(xiàn)性相關(guān)，而與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。此期頭圍增長(cháng)值與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖11、圖12和圖13。

                       圖11 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t0的散點(diǎn)圖

                    圖12 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與t1的散點(diǎn)圖

                         圖13 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值與△t的散點(diǎn)圖

30例早產(chǎn)兒糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0201、0724和0730，相應P值分別為0287、0000和0000，故可以認為他們糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t1和△t之間呈強正線(xiàn)性相關(guān)，而與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。此期頭圍增長(cháng)速率與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖14、圖15和圖16。

                          圖14 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t0的散點(diǎn)圖

                              圖15 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與t1的散點(diǎn)圖

                

                      圖16 糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)速率與△t的散點(diǎn)圖

5 出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及差值與t0、t1和△t的線(xiàn)性相關(guān)分析30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的NBNA評分與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為-0.066、0.498和0.670，相應P值分別為0.730、0.005和0.000；糾正1月齡時(shí)的NBNA評分與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0.025、0.667和0.805，相應P值分別為0.897、0.000和0.000；以上2次NBNA評分差值與t0、t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0.081、0.577和0.647，相應P值分別為0.670、0.001和0.000。故可以認為他們出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及增長(cháng)值與t1和△t之間呈強正線(xiàn)性相關(guān)（P值均＜0.05），而與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)（P值均＞0.05）。
出生后6周時(shí)的NBNA評分結果與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖17、圖18和圖19；糾正1月齡時(shí)的NBNA評分結果與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖20、圖21和圖22；以上2次NBNA評分增長(cháng)值與t0、t1和△t的散點(diǎn)圖分別見(jiàn)圖23、圖24和圖25。

                     圖17 出生后6周時(shí)的NBNA評分結果與t0的散點(diǎn)圖

                   圖18 出生后6周時(shí)的NBNA評分結果與t1的散點(diǎn)圖

                   圖19 出生后6周時(shí)的NBNA評分結果與△t的散點(diǎn)圖

                     圖20 糾正1月齡時(shí)的NBNA評分結果與t0的散點(diǎn)圖

                     圖21 糾正1月齡時(shí)的NBNA評分結果與t1的散點(diǎn)圖

                    圖22 糾正1月齡時(shí)的NBNA評分結果與△t的散點(diǎn)圖

                       圖23 2次NBNA評分差值與t0的散點(diǎn)圖

                       圖24 2次NBNA評分差值與t1的散點(diǎn)圖

                         圖25 2次NBNA評分差值與△t的散點(diǎn)圖

6 男女血清EGF水平比較
應用兩獨立樣本t檢驗比較男女早產(chǎn)兒之間t0、t1和△t無(wú)差異：t值分別為1.426、0.655和-0.987，相應P值分別為0.165、0.518和0.332，P值均＞0.05，提示男女血清EGF水平無(wú)統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。見(jiàn)表5。

討論
早產(chǎn)兒遠期合并癥問(wèn)題是圍產(chǎn)醫學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。雖然，早產(chǎn)兒臨床并發(fā)癥較多，但其中決定其遠期生活質(zhì)量的主要是精神和神經(jīng)系統后遺癥。腦的發(fā)育起源于外胚層，包括神經(jīng)胚的形成，神經(jīng)管的閉合，神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞的形成，神經(jīng)元的增殖、分化、移行，以及白質(zhì)的髓鞘化。早產(chǎn)兒由于宮內正常的腦成熟過(guò)程被打斷，保證腦發(fā)育正常的物質(zhì)，如甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素分泌不足，加之過(guò)早地進(jìn)入宮外環(huán)境導致耗能增加或適應不佳，可能進(jìn)一步對腦成熟過(guò)程產(chǎn)生不同程度的影響。
臨床評估早產(chǎn)兒腦發(fā)育的方法包括腦形態(tài)學(xué)檢查和腦功能評估。前者主要是影像學(xué)檢查，如頭顱超聲、腦部計算機體層攝影術(shù)（computed tomography，CT）和磁共振成像學(xué)檢查（magnetic resonance imaging，MRI），其中頭顱超聲檢查具備安全、簡(jiǎn)單、易行、無(wú)創(chuàng )、可床邊進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)，成為新生兒出生后早期影像學(xué)檢查的主要方法。早產(chǎn)兒腦功能狀態(tài)評價(jià)最常用的方法是腦的智能測定，如20項新生兒行為神經(jīng)測定(NBNA) 、Bayley 嬰兒發(fā)育量表、我國嬰兒智力發(fā)育量表(CDCC) 、Gesell 嬰兒發(fā)育量表，能測定適應性、大運動(dòng)、精細運動(dòng)、語(yǔ)言、個(gè)人社會(huì )交往、認知能力等方面［17］。同時(shí)，腦生長(cháng)情況可以用人體測量學(xué)指標和影像學(xué)方法如檢測腦容量來(lái)確定，其中測量頭圍是最簡(jiǎn)便、較準確、易獲得的新生兒和嬰幼兒腦生長(cháng)計量指標。本研究統計結果顯示，30例早產(chǎn)兒從出生至6周（胎齡40周左右）或糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值和增長(cháng)速率與他們出生6周至糾正1月齡時(shí)的NBNA評分結果及增長(cháng)值之間存在正相關(guān)性，此結論與國外文獻報道一致。Steven等［14］對85名極低出生體重兒觀(guān)察隨訪(fǎng)至出生后15個(gè)月，結果提示從出生至6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值與其早期腦功能發(fā)育情況密切相關(guān)。因此，本研究以早產(chǎn)兒頭圍增長(cháng)、頭顱超聲和NBNA結果作為早期腦生長(cháng)發(fā)育的綜合評價(jià)指標，判斷受檢早產(chǎn)兒精神和神經(jīng)系統遠期預后。在隨訪(fǎng)中，如發(fā)現觀(guān)察對象的頭顱超聲檢查提示腦室內出血程度或出現腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、腦靜脈梗死、腦積水等異常征象，以及NBNA評分結果＜35分者即作為早產(chǎn)兒腦發(fā)育異常者剔除。剔除病例后的研究對象以出生后頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率以及NBNA評分增長(cháng)值作為早期腦發(fā)育的量化指標，用于統計分析。
EGF是一種重要的生物活性腸肽，在下頜下腺、小腸、腎、胰腺、垂體和腦中合成，并存在于包括唾液、血、尿、羊水、胰液和母乳等體液中。EGF能刺激外胚層和中胚層的細胞增殖，其受體廣泛存在于人體許多組織器官中。應用放射免疫測定法證實(shí)在發(fā)育腦和成年腦內均有EGF表達，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞均可檢測到EGF mRNA［18-20］。體外實(shí)驗證實(shí)EGF可調節神經(jīng)前體細胞分裂增殖［21］。因此，EGF作為一種促神經(jīng)生長(cháng)因子成為近年又一研究熱點(diǎn)，它對神經(jīng)系統的發(fā)育、營(yíng)養及病理都起關(guān)鍵作用。有學(xué)者認為，其作用機制可能與一種神經(jīng)介質(zhì)合成酶的酪氨酸羥化酶的水平變化有關(guān)。目前，在胎兒新生兒領(lǐng)域研究發(fā)現，EGF可調節胎盤(pán)物質(zhì)運輸，從而調控胎兒營(yíng)養狀況，臍血低水平EGF與早產(chǎn)和宮內生長(cháng)遲緩有關(guān)［4］。Dvorak等發(fā)現，極低出生體重兒母親的母乳中EGF水平明顯升高，提示EGF可能對早產(chǎn)兒具有重要的保護作用［5］。但尚未發(fā)表EGF和早產(chǎn)兒腦發(fā)育的相關(guān)性研究。
本研究采用ELISA方法測定入選的30例早產(chǎn)兒病例出生24小時(shí)內血清EGF水平t0為23471±5807pg／ml，出生第8天時(shí)空腹股靜脈血清EGF水平t1為34781±8749pg／ml，所有病例的t1值都大于t0值。從t0到t1的變化速率△t為371-4137pg／ml／d，平均1214±185pg／ml／d，顯示早產(chǎn)兒出生后血清EGF濃度呈上升趨勢。此結果與國內外其他研究結論相同［4,22-23］，提示早產(chǎn)兒出生后體內EGF合成和釋放增加，可能促進(jìn)臟器成熟和組織修復。
根據出生后6周和糾正1月齡時(shí)隨訪(fǎng)測量的頭圍增長(cháng)值，計算出頭圍增長(cháng)速率，并分別與t0、t1和△t三組數據進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0的Pearson相關(guān)系數分別為0172和0154，相應P值分別為0364和0417（P＞005）；糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0的Pearson相關(guān)系數分別為0208和0201，相應P值分別為0270和0287（P＞005）。故可以認為病例出生后6周和糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。同時(shí)，早產(chǎn)兒出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分及差值與t0的Pearson相關(guān)系數分別為-0066、0025和0081，相應P值分別為0730、0897和0670（P＞005）。故可以認為他們出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及增長(cháng)值與t0無(wú)線(xiàn)性相關(guān)。提示早產(chǎn)兒出生時(shí)血清EGF水平可能與宮內營(yíng)養和發(fā)育有關(guān)［4］，而與出生后腦發(fā)育趨勢無(wú)相關(guān)性。
30例早產(chǎn)兒出生后6周時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0684、0667、0705和0698，相應P值均為0000（P＜005）；糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0730、0724、0732和0730，相應P值均為0000（P＜005）。故可以認為病例出生后6周和糾正1月齡時(shí)的頭圍增長(cháng)值／增長(cháng)速率與t1和△t之間呈正相關(guān)。同時(shí)，30例早產(chǎn)兒出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及增長(cháng)值與t1和△t的Pearson相關(guān)系數分別為0498、0670、0667、0805、0577和0647，相應P值分別為0005、0000、0000、0000、0001和0000，故可以認為他們出生后6周和糾正1月齡時(shí)的2次NBNA評分結果及增長(cháng)值與t1和△t之間呈正相關(guān)。這些結果提示早產(chǎn)兒出生第8天時(shí)的血清EGF濃度以及比較出生24小時(shí)內血清EGF水平的上升速率，與出生后腦生長(cháng)發(fā)育速度有關(guān)。早產(chǎn)兒出生第8天時(shí)高水平血清EGF濃度和／或較快上升速率者，其出生后頭圍增長(cháng)速度也快，可能有較好的出生后腦成熟發(fā)育水平，較低的精神神經(jīng)系統后遺癥發(fā)生率，遠期預后良好。
綜合以上分析，影響早產(chǎn)兒神經(jīng)系統發(fā)育水平的臨床因素很多，諸如胎齡、出生體重、機械通氣、敗血癥合并中樞感染和低血糖等。這是由于早產(chǎn)兒腦不成熟，加上圍產(chǎn)期的疾病，使之腦損傷發(fā)生的機率、嚴重程度遠高于正常足月兒。因此，研究早產(chǎn)兒腦發(fā)育相關(guān)因素，并致力于改善其遠期預后、提高生命質(zhì)量是新生兒醫學(xué)專(zhuān)業(yè)重要課題之一。本研究結果提示早產(chǎn)兒血清EGF水平與早期腦生長(cháng)發(fā)育相關(guān)，這可能由于EGF在CNS廣泛區域內發(fā)揮著(zhù)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)調質(zhì)的作用［18］，調控神經(jīng)干細胞和前體細胞的發(fā)育，促進(jìn)早產(chǎn)兒腦成熟。其次，EGF對人體多種組織的表皮細胞有增殖作用，比如腸粘膜，能促進(jìn)胃腸道結構和功能發(fā)育，并修復因疾病造成的粘膜損傷［24-25］。此外，EGF還影響其他組織器官的生長(cháng)和分化，如心包膜、腎近曲小管、膽管、肺等［1］。EGF對這些重要臟器系統的作用對維持早產(chǎn)兒生命體征和內環(huán)境穩定，保證營(yíng)養攝取和整體生長(cháng)發(fā)育，以及受損臟器的組織修復和功能恢復都有積極作用，間接促進(jìn)腦發(fā)育、減少腦損傷，并改善神經(jīng)系統預后。
本課題嚴格限定研究對象的入選標準，剔除了存在明顯腦發(fā)育異常的病例，以提高比較的平行性和可靠性，但影響早產(chǎn)兒神經(jīng)精神發(fā)育的因素非常多，比如父母學(xué)歷、教養環(huán)境等，因此無(wú)法將研究對象控制在完全相同狀況下；再者，人口流動(dòng)等因素影響早產(chǎn)兒回訪(fǎng)率，限制了隨訪(fǎng)依從性和更長(cháng)時(shí)間，尚有失訪(fǎng)者3例。故此，難免使研究結論具有局限性。
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