維生素D缺乏癥研究進(jìn)展
Vitamin D deficiency disorders（VDDD）
宋萃李廷玉
（重慶醫科大學(xué)附屬兒童醫院兒童保健科，重慶，400014）摘要：維生素D在人體健康和疾病中具有重要作用。幾十年前，人們就證實(shí)了缺碘造成的是系統損害，而不是單純的甲狀腺損害，因此，用“碘缺乏癥”替代了“地方性/單純性甲狀腺腫”，從而提出了“缺乏癥”這一概念。近年來(lái)，維生素A缺乏癥這一概念被提出，并證實(shí)維生素A缺乏對全身各組織器官有廣泛影響，而不僅僅是損害眼睛。同理，維生素D缺乏對健康的損害也不僅僅表現為佝僂病和骨軟化癥。
Abstract: This brief review of the recently recognized importance of vitamin D in human health and disease will fully justify the introduction of the new, comprehensive term used in the title: vitamin D deficiency disorders (VDDD). The concept of deficiency disorders was introduced several decades ago in the case of iodine deficiency disorders (IDD) to replace the terms endemic or simple goiter when it became evident that systems other than the thyroid gland were affected. More recently the term vitamin A deficiency disorders (VADD) was coined and shortly thereafter generally adopted to acknowledge the widespread effects of vitamin A deficiency beyond the eye. Following the same line of reasoning in the case of vitamin D it is evident that the terms rickets and osteomalacia have become inadequate to serve in the case of vitamin D deficiency.

維生素D（Vitamin D,VD）在人體健康和疾病中具有重要作用。幾十年前，人們就證實(shí)了缺碘造成的是系統損害，而不是單純的甲狀腺損害，因此，用“碘缺乏癥”替代了“地方性/單純性甲狀腺腫”，從而提出了“缺乏癥”這一概念。近年來(lái)，維生素A缺乏癥（Vitamin A Deficiency Disorder, VADD）這一概念被提出［1］，并證實(shí)維生素A缺乏（Vitamin A Deficiency, VAD）對全身各組織器官有廣泛影響，而不僅僅是損害眼睛［2］。同理，維生D缺乏（Vitamin D Deficiency, VDD）對健康的損害也不僅僅表現為佝僂病和骨軟化癥。
另外，維生素A（VA）和維生素D（VD）之間有著(zhù)密切的聯(lián)系。百余年前，它們被統稱(chēng)為脂溶性維生素。現在，它們都被歸屬于核受體及其激活子的“類(lèi)固醇甲狀腺素維甲酸類(lèi)超家族”成員［3］。在所有可檢測到的細胞膜上都有VA和VD的受體。
大約50年前，由于VAD能導致夜盲、干眼癥和角膜軟化癥，而被認為是一種嚴重的健康問(wèn)題［4］。目前，VDD也同樣被認為是一種值得關(guān)注的健康問(wèn)題。遺憾的是，人們到目前為止，仍未闡明各種導致諸如糖尿病、高血壓、自身免疫性疾病和癌癥的致病因素與VD之間的關(guān)系［4-6］。
1 VD的合成、代謝和生理作用
在所有營(yíng)養素中，VD的獨特性在于，所需的VD絕大部分通過(guò)紫外線(xiàn)照射皮膚合成。成人皮膚表皮層更新活躍，VD3的前體（Previtamin D3）——7-脫氫膽固醇，存在于皮膚表皮層。其在紫外線(xiàn)B族（波長(cháng)290-315nm）的作用下光解，生成VD3。兒童表皮薄，大部分7-脫氫膽固醇存在于真皮中。7-脫氫膽固醇可在紫外線(xiàn)的作用下轉化為VD3，并被吸收到細胞外。沒(méi)有轉化為VD3的7-脫氫膽固醇在紫外線(xiàn)的作用下降解。諸如季節、緯度、晝長(cháng)、皮膚暴露程度等很多因素都可影響皮膚合成VD3。值得注意的是，參與合成VD3的紫外線(xiàn)同時(shí)也可引起皺紋和皮膚癌，因此建議日照量要適宜，尤其是部分高危人群。建議人們，尤其是老年人于夏季早晨或午后曬太陽(yáng)。因為這個(gè)時(shí)段的紫外線(xiàn)不僅有助于皮膚合成VD3，而且對皮膚的傷害較小［7］。
VD3和VD2都可經(jīng)消化道攝入，VD在小腸與乳糜微粒混合后進(jìn)入淋巴系統。因此患纖維囊性變等疾病的病人，可因消化不良而致脂溶性維生素VA、VD、VE、VK缺乏。其中VD與特異性結合蛋白結合后通過(guò)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)。在肝臟進(jìn)行第一次羥化，形成25（OH）D。此過(guò)程受到VD、25（OH）D和1，25（OH）2D的負反饋調節。25（OH）D是VD參與循環(huán)的主要形式。目前，仍認為其在生理濃度下，不具備生理活性。需在腎臟經(jīng)過(guò)1-α羥化后方可轉變?yōu)榫哂猩砘钚缘?，25（OH）2D。1，25（OH）2D以?xún)确置凇⑴苑置凇⒆苑置诘姆绞皆诰植考毎袌绦屑膊☆A防的功能［8］。
1，25（OH）2D可通過(guò)調節小腸、骨的鈣、磷代謝來(lái)維持細胞內、外鈣離子濃度在生理水平范圍內。該反應的細節還不清楚，但已明確的是1，25（OH）2D要和一種屬于類(lèi)固醇激素鋅指受體的蛋白相互作用。在這種蛋白的作用下1，25（OH）2D和視黃酸核受體RXR結合形成復合物。該復合物介導特異的DNA序列結合到VD反應元件（Vitamin D Response Elements, VDRE）上。1，25（OH）2D依靠VDRE調節基因表達［9］。
已發(fā)現VA和VD兩種維生素之間存在相互作用［10］。有證據表明，在某些情況下這兩種維生素具有相互拮抗的作用。大鼠實(shí)驗發(fā)現，過(guò)量的視黃醇乙酸酯可制約VD2提升血清鈣離子濃度的作用［11］。另外，還發(fā)現視黃醇乙酸酯和視黃酸可在體內拮抗VD同效維生素的作用［12］。基于此類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗，不難推測長(cháng)期過(guò)量攝入VA可通過(guò)拮抗VD而造成骨損害［13］。
鈣離子濃度降低可促進(jìn)甲狀旁腺分泌PTH，PTH的主要作用是促進(jìn)腎小管從腎小管超濾液中重吸收鈣；促進(jìn)小腸吸收鈣，并在腎臟轉化為1，25（OH）2D。1，25（OH）2D具有很多與鈣代謝無(wú)關(guān)的生物活性，將在VDDD相關(guān)部分討論。
2 VD營(yíng)養狀況評價(jià)
目前已有方法可以特異地測定循環(huán)VD復合物濃度。VD濃度不穩定，易受攝入量和太陽(yáng)輻射的影響。因此不宜測VD濃度。循環(huán)中1，25（OH）2D的水平也不能反映VD營(yíng)養狀況。而循環(huán)中25（OH）D的濃度穩定，因此25（OH）D是衡量VD營(yíng)養狀況的最佳指標。
近年來(lái)VD的生物標記得到了相應的發(fā)展，并將正常VD水平界定為循環(huán)25（OH）D的濃度＞30μg/l(75nmol/l)［10］。另有文獻報道的參考標準為＞32μg/l(80nmol/l)［14］。Calvo、Whiting［15］和其他專(zhuān)家目前將正常VD水平界定為循環(huán)25（OH）D的濃度為75-80nmol/l。達到這一水平即提示VD攝入充足，VD營(yíng)養狀況良好。
現已證實(shí)，臨床或亞臨床感染的急性時(shí)象期（APR），某些微量營(yíng)養素（VA、鐵、鋅）的水平會(huì )降低，尤其在兒童時(shí)期更加明顯［16］。根據這一理論，在A(yíng)PR時(shí)，骨化三醇的濃度極有可能是降低的。這一點(diǎn)值得深入研究，尤其是針對VDDD高危人群進(jìn)行研究。
3 VD的來(lái)源
31 VD的體內合成
機體獲得VD的最佳方式是讓皮膚直接接受太陽(yáng)紫外線(xiàn)輻射。盛夏只要將全部身體暴露于陽(yáng)光10-15min，就可產(chǎn)生20，000IU的VD，并釋放入循環(huán)。可見(jiàn)，這一過(guò)程的效率極高。另一方面，連續3個(gè)月每天口服10，000IU的VD也可達到同樣的效果［14］。但是，即使是適度預防劑量的陽(yáng)光照射也會(huì )因各種原因而不能滿(mǎn)足所有人的需要。內源性營(yíng)養素缺乏是由疾病引起的，其可影響營(yíng)養素代謝過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節。很多疾病可影響VD代謝，如影響吸收的疾病：腸淋巴瘤、Crohns等［10］。
32 VD的食物來(lái)源
提供VD的天然食物主要有富含油脂的魚(yú)（如鮭魚(yú)等）和魚(yú)油。在有些國家牛奶、果汁、面包和谷類(lèi)中都強化了VD。Whiting和Calvo［17］試圖回答“在沒(méi)有日照的情況下，食物能否提供充足的VD？”來(lái)自多個(gè)國家的超過(guò)80項研究結果表明，在沒(méi)有進(jìn)行食物強化的情況下依靠普通食物不能提供充足的VD。
4 VD每日適宜攝入量
如前所述，正常情況下人體大部分VD由皮膚在紫外線(xiàn)作用下合成。不同的個(gè)體VD合成量有很大的差異。即使是同一個(gè)體，在不同季節、不同年齡段其VD的合成量也相差懸殊。而且皮膚實(shí)際合成VD的量也很難確定。此外，天然食物和強化食物中VD的含量也有很大變化。因此人體VD水平難以測定。
多年來(lái)，制定VD推薦攝入量的機構變更頻繁，并且不同國家由不同的機構來(lái)制定。隨著(zhù)對VDD高發(fā)率關(guān)注的增加，現傾向于提高VD推薦攝入量和可耐受最高攝入量。基于此，2001年美國食品與營(yíng)養委員會(huì )（Food and Nutrition Board, FNB）公布的推薦攝入量（表1）受到公認［18］。然而，2004年的實(shí)驗生物學(xué)研討會(huì )表明FNB會(huì )盡快在現有水平上提高VD的推薦攝入量［14］。
表1VD的適宜攝入量（AI）和可耐受最高攝入量（UL）（IU/d）
年齡〖〗AI（IU/d）〖〗年齡〖〗UL（IU/d）1-50歲〖〗200IU〖〗＜1歲〖〗2000IU54-70歲〖〗400IU〖〗＞1歲〖〗4000IU＞71歲〖〗600IU（大部分專(zhuān)家建議為1000 IU/d）
5 VDD相關(guān)疾病及臨床表現
以前認為，兒童時(shí)期的佝僂病和成年時(shí)期的骨軟化癥是VDD的典型表現。現認為這兩種表現形式遠不能概括VDD的所有癥狀。當疾病與VD有所關(guān)聯(lián)的時(shí)候，人們往往忽略VD的作用，而將注意力局限在骨骼肌肉系統疾病本身。VDD相關(guān)疾病及相應的臨床表現見(jiàn)表2。

表2VDD相關(guān)疾病及臨床表現
疾病〖〗臨床表現子宮VDD〖〗嚴重可致骨盆攣縮，勞動(dòng)力喪失。后代兒童時(shí)期骨礦化受限［19］。營(yíng)養性佝僂病〖〗大嬰兒和兒童時(shí)期VDD的典型表現。通過(guò)胎盤(pán)和乳汁從母體獲得的VD不足，太陽(yáng)輻射暴露少所致。青少年佝僂病〖〗由于太陽(yáng)輻射暴露少，含鈣食物攝入少所致。肌肉疾病
〖〗主要發(fā)生于老年婦女；現認為是纖維肌痛的一種；表現為彌漫性肌痛和鄰近部位肌無(wú)力；肌萎縮，以II型肌纖維為甚；背部肌痛、肌無(wú)力，常跌倒［20］。骨軟化癥〖〗主要發(fā)生于老年婦女。常伴發(fā)骨軟化。易跌倒，而致骨折，尤其易致髖部骨折。
表3列出了與VDD相關(guān)的疾病和相應的臨床表現。這些疾病擴大了維生素D缺乏癥（VDDD）概念的內涵。
6 展望
20世紀經(jīng)典的維生素時(shí)代已經(jīng)落后，取而代之的可能會(huì )是復合微量營(yíng)養素時(shí)代。即認為維生素和基本元素單一地與特殊疾病相關(guān)的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了，微量營(yíng)養素的缺乏與一大系列疾病狀態(tài)密切相關(guān)。而且，這些缺乏頻繁地發(fā)生可以相互影響。目前在所有的關(guān)于一組微量營(yíng)養物質(zhì)的作用的研究中發(fā)現，VD被完全忽略，這必須引起我們的高度重視。
如前所述，由于體內維生素D水平難以測定等原因，目前還沒(méi)有對世界人口中VDDD的高危人口比例進(jìn)行系統地估計。
多年前世界衛生組織認為以下4種疾病為世界公共衛生的主要問(wèn)題。它們分別是：蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養不良（Protein-Energy Malnutrition, PEM），維生素A缺乏癥（VAD），營(yíng)養不良性貧血（Nutritional Anemias, NA）,碘缺乏機能紊亂（Iodine Deficiency Disorders, IDD）［21］。世界衛生組織曾以不同的方式來(lái)解決這些問(wèn)題。IDD是唯一一個(gè)被多國政府納入并得以合理解決的問(wèn)題。PEM包括作為它嚴重臨床表現的蛋白質(zhì)營(yíng)養不良綜合征和重度消瘦型營(yíng)養不良，目前在病因學(xué)上還沒(méi)有被完全了解，也沒(méi)有制定出一致的病情控制方案［22］。1974年召開(kāi)的第一次世界食物研討會(huì )上，包括VAD和NA已經(jīng)作為迫切需要控制的問(wèn)題被提出來(lái)。而且在1975年，兩個(gè)受到衛生部門(mén)、感染性疾病與營(yíng)養辦公室、全球健康局、國際發(fā)展美國辦事處（US Agency for International Development, USAID）資助的組織應運而生。
世界維生素A顧問(wèn)組（International Vitamin A Consultative Group, IVACG）定期召開(kāi)學(xué)術(shù)會(huì )議，發(fā)表相關(guān)的專(zhuān)題文章。眾所周知，USAID支持研究的投入和IVACG的活動(dòng)，在很大程度上促進(jìn)了控制VAD所取得的進(jìn)步。國際營(yíng)養不良性貧血顧問(wèn)組已經(jīng)著(zhù)手相似的活動(dòng)，但是作用不大。而中國衛生部從2002年在全國農村對5歲以下兒童以試點(diǎn)的方式進(jìn)行了大劑量維生素A補充，取得了很好的效果。
最近成立了一個(gè)由USAID支持的保護（umbrella）工程，稱(chēng)之為微量營(yíng)養論壇。到目前為止，引起人們關(guān)注的微量營(yíng)養素包括VA、鐵、鋅、碘、葉酸、必需脂肪酸等。VD不是其中一員，可見(jiàn)，VD尚沒(méi)有得到足夠的重視，尚需進(jìn)一步研究。
表3VD相關(guān)疾病與VD的關(guān)系
疾病〖〗疾病與VD的關(guān)系骨軟化癥〖〗c-Fos蛋白參與骨軟化的形成，而VD抑制該蛋白的產(chǎn)物從而防止骨軟化。I型糖尿病
〖〗VD抑制胰島B細胞自身免疫損傷，并產(chǎn)生細胞因子。
2000IU/d有較強保護效應。II型糖尿病〖〗與VDD相關(guān)癌癥
〖〗腎外可產(chǎn)生1，25（OH）2D。
結直腸癌的發(fā)生與小劑量VD和鈣供應有關(guān)。白血病〖〗白血病細胞具有1，25（OH）2D核受體。肺病〖〗肺功能與VD狀況相關(guān)。銀屑病
〖〗在角質(zhì)細胞和免疫活性細胞中1，25（OH）2D具有抗增殖作用；UVB的抗銀屑病作用可能與其參與1，25（OH）2D的合成有關(guān)。高血壓〖〗1，25（OH）2D可調節腎臟代謝。急性腦血管病〖〗大部分中風(fēng)病人同時(shí)伴有VDD，與其導致的肌肉-關(guān)節損害有關(guān)。心血管疾病

〖〗經(jīng)度、緯度、季節等與心血管疾病相關(guān)的因素同樣與VD營(yíng)養狀況有關(guān)。推測VDD通過(guò)以下機制與心血管疾病聯(lián)系：VD抑制血管平滑肌增殖；抑制血管鈣化；下調前炎癥細胞因子；抑制腎素-血管緊張素系統。骨關(guān)節炎〖〗VD營(yíng)養不足可致骨關(guān)節炎發(fā)病率增加3倍。風(fēng)濕性關(guān)節炎
〖〗UVR可通過(guò)促進(jìn)VD、α-退黑素刺激素、降鈣素基因相關(guān)肽的合成來(lái)預防自身免疫性疾病的發(fā)生。多發(fā)性硬化〖〗適度接觸太陽(yáng)輻射可預防多發(fā)性硬化。先兆子癇〖〗VD具有免疫調節特性。結核
〖〗VDD和VD受體多態(tài)性可影響結核的發(fā)生；
VD受體-BB基因型是肺外結核和AIDS相關(guān)疾病的高危因素。鐮狀細胞病〖〗VD營(yíng)養狀況不良的兒童較健康兒童更易患鐮狀細胞病。男性不孕癥〖〗VD可通過(guò)調節生殖系統的鈣含量影響男性生育功能。
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