n-3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Prevention of Cardiovascular Disease
孫建琴
（復旦大學(xué)附屬華東醫院臨床營(yíng)養中心，上海，200040）

摘要：n-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）與心血管疾病的研究興趣開(kāi)始于30年前。幾十年來(lái)，通過(guò)動(dòng)物試驗、組織細胞學(xué)培養和人體臨床試驗，積累了大量的資料。本文將簡(jiǎn)要綜述PUFA的研究歷史、n-3 PUFA與心血管疾病的研究證據、作用機制、以及安全性和膳食推薦攝入量等。
關(guān)鍵詞：n-3多不飽和脂肪酸；心血管疾病；安全性考慮；膳食推薦攝入量
1 多不飽和脂肪酸的研究歷史
多不飽和脂肪酸（PUFA）的研究歷史可以追溯到上世紀20年代，Burr等[1]發(fā)現用無(wú)脂肪的飼料喂養大鼠，出現生長(cháng)遲緩，皮膚損害，尾部壞死，生殖能力喪失等表現。當飼料中添加n-6 PUFA亞油酸或n-3 PUFA的α-亞麻酸后，上述癥狀消失。當時(shí)稱(chēng)這些脂肪酸為維生素“F”。1958年Hansen等[2]發(fā)現用牛奶為基礎的配方奶喂養的嬰兒，因為缺少PUFA，出現嚴重的皮膚損害和生長(cháng)遲緩。Hansen等首次證實(shí)亞油酸對人類(lèi)嬰兒皮膚和生長(cháng)的重要性。對于α-亞麻酸在人體營(yíng)養中的作用，是1982年Holman等[3]在一位6歲女孩因使用缺乏α-亞麻酸的靜脈營(yíng)養后造成視覺(jué)損害后發(fā)現的。60年代發(fā)現了必需脂肪酸的代謝與廿類(lèi)烷酸密切相關(guān)，但是直到70年代，對這些具有高度生物活性和多樣性而且半衰期很短的廿類(lèi)烷酸，如前列腺素、血栓素、白細胞三稀與人體健康的關(guān)系知之甚少。1975年3位丹麥科學(xué)家研究報道[4]，生活在格陵蘭的愛(ài)斯基摩人的心血管疾病發(fā)病率和死亡率低，這與其膳食中海洋哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)食品攝入量多有關(guān)。魚(yú)類(lèi)中含有的n-3 PUFA，EPA，DHA，可以使血漿中具有抗血栓作用的廿類(lèi)烷酸含量增高。這個(gè)開(kāi)創(chuàng )性的工作激發(fā)了全球對n-3 PUFA與健康及某些疾病預防治療的研究熱潮。
2 n-3 PUFA與心血管疾病的證據
n-3 PUFA對心血管疾病的防治作用可以從3方面的研究中得以證實(shí)：1）跨文化的比較流行病學(xué)研究（cross-cultural comparisons）；2）特定人群隊列的前瞻性研究(prospective studies)；3）臨床干預試驗(intervention studies)。
世界各地的流行病學(xué)研究表明，海洋魚(yú)類(lèi)的膳食攝入量與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率呈負相關(guān)。生活在格陵蘭的愛(ài)斯基摩人保持傳統的膳食習慣，海洋哺乳動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)食品攝入量多，其心血管疾病死亡率僅為移居歐洲的愛(ài)斯基摩人的1/8。日本漁區居民魚(yú)類(lèi)攝入量達200-300g/d，其血液粘滯性和心血管疾病發(fā)病率均低于種植區居民的，后者魚(yú)類(lèi)的攝入量?jì)H為90g/d。其他國家和地區的研究也得到相似的結論。然而不同地區人群中魚(yú)或魚(yú)油消費量并不能完全解釋心血管疾病發(fā)病率和死亡率在地理上的差異，因此還需要通過(guò)較長(cháng)時(shí)間大樣本特定人群的隊列前瞻性研究和臨床干預研究來(lái)加以進(jìn)一步的論證[5，6]。
n-3 PUFA在心血管疾病二級預防中的作用已通過(guò)許多大樣本前瞻性研究和臨床干預研究得到證實(shí)。在美國進(jìn)行的內科醫生健康研究中, 20551名內科醫生根據其膳食組成分為2組，即魚(yú)膳組（fish meal）：食用魚(yú)類(lèi)≥1次/周；非魚(yú)膳組(non fish meal)：食魚(yú)<1次/月。選用魚(yú)膳的醫生心源性猝死（sudden cardiac death）率比不食魚(yú)或很少食魚(yú)的醫生減少52%，總死亡率也降低。但是在食魚(yú)≥1次/周的人群中，未發(fā)現增加攝入量可進(jìn)一步降低死亡率，表明魚(yú)或魚(yú)油攝入量對心血管的保護作用存在閾效應（threshold effect），即使攝入較小劑量的n-3 PUFA（EPA/DHA攝入量0.3-2.7g/mo）都有降低心源性猝死的作用。該研究的局限性在于對膳食組的劃分僅基于研究開(kāi)始時(shí)膳食史，并未對在長(cháng)達11年的死亡率隨訪(fǎng)中醫生們魚(yú)類(lèi)攝入量的變化以及魚(yú)油補充情況作進(jìn)一步的追蹤分析，因此該研究未能發(fā)現攝入魚(yú)或魚(yú)油可降低心肌梗死率、非心源性猝死以及總心血管病的死亡率[7]。在意大利172個(gè)臨床中心進(jìn)行的GISSI研究，將11324名3個(gè)月內發(fā)生心肌梗死的病人隨機分為4組（魚(yú)油組、VitE組、魚(yú)油+VitE組、對照組），連續隨訪(fǎng)42個(gè)月，觀(guān)察的效應終點(diǎn)（efficacy endpoint）為死亡率、非致命性心肌梗死和腦卒中發(fā)生率。發(fā)現每日服用魚(yú)油（含EPA+DHA 850-882mg/d）的病人與對照組相比，觀(guān)察指標總的危險性下降15%，心血管死亡率下降30%，非致命性心肌梗死和腦卒中的危險性下降20%（4組比較分析）。使用魚(yú)油+VitE的干預組結果與單獨用魚(yú)油組相近，但是未發(fā)現補充VitE（300mg/d）對降低死亡率和心血管事件有任何作用[8]。法國里昂膳食與心臟研究（Lyon Diet Heart Study）表明[9]，地中海式飲食（α-亞麻酸2g/d、飽和脂肪酸少、抗氧化營(yíng)養素和油酸豐富）可以使心臟病人心血管事件、心律失常、心跳停博的發(fā)生率降低70%，心源性猝死率減少80%。該研究提出了一個(gè)問(wèn)題，即必需脂肪酸，α-亞麻酸，可能具有與EPA及DHA相似的預防心血管病的作用。α-亞麻酸有舒張血管降低心臟負荷，從而減少冠心病的危險性。但是研究表明，攝入魚(yú)或魚(yú)油可同時(shí)顯著(zhù)提高體內EPA和DHA的水平，其生物學(xué)效應更高，可直接降低冠心病死亡的危險性。而攝入α-亞麻酸只能提高組織中EPA的水平，對增加DHA的作用不顯著(zhù)。所以即使是高劑量α-亞麻酸也不能完全重現EPA和DHA的作用[10]。
從上述各類(lèi)研究中可以得出如下結論：①膳食中n-3 PUFAs攝入量（通過(guò)海洋魚(yú)類(lèi)或魚(yú)油補充）與血液和細胞中EPA及DHA的水平呈正相關(guān)，而與心血管疾病發(fā)病率和死亡率呈負相關(guān)。②在日常膳食中魚(yú)類(lèi)攝入量低的人群，增加魚(yú)的消費量或補充魚(yú)油，并使其成為日常膳食的組成部分，對心血管疾病的防治可產(chǎn)生較明顯的作用。但是對本來(lái)魚(yú)類(lèi)攝入量已經(jīng)很高的人群再增加消費量，似乎不會(huì )有額外的作用。③魚(yú)類(lèi)食品和地中海式飲食對心血管的保護作用，除了與n-3 PUFAs有關(guān)以外，同時(shí)他們所含有的其它保護因素的作用也不可忽視。
3 n-3 PUFAs防治心血管疾病的作用機制
n-3 PUFAs對心血管疾病的的防治作用可能是通過(guò)以下機制實(shí)現的。
1.抗血栓形成作用魚(yú)或魚(yú)油中的EPA通過(guò)促進(jìn)某些廿類(lèi)烷酸的合成（如TXA2、PGI3）降低血小板的聚集和血液粘稠度，抑制血小板源性生長(cháng)因子（PDGF）的合成，降低其mRNA的表達水平。動(dòng)物模型試驗表明，魚(yú)油可防止血小板沉著(zhù)于血管壁，阻斷因脂質(zhì)浸潤所引起的內皮細胞損傷和管壁增厚等動(dòng)脈粥樣硬化的病理進(jìn)程[11]。
2.調節血脂EPA/DHA可抑制肝臟VLDL和apoB的合成，顯著(zhù)降低空腹和餐后血清甘油三酯和膽固醇的水平，同時(shí)還可增加HDL-2水平。研究提示，每日攝入2g魚(yú)油可使普通人的VLDL降低20%，使VI型和 V型高脂蛋白血癥者的VLDL降低50%，混合型高脂蛋白血癥者VLDL降低40%[12]。相比而言，n-6系的PUFA和n-3系亞麻酸對降血脂的作用相對較弱。
3.改善血管功能EPA/DHA可抑制細胞因子和IL-1α的合成，刺激內皮細胞釋放NO，具有舒張血管、降低血壓等作用。
4.抗心律失常和心室纖顫n-3 PUFA可改變細胞膜的脂肪酸組成和電生理學(xué)的功能，降低心室纖顫，減少心臟驟停和心源性猝死的危險性。研究表明，心律失常的病人，每周食用1次以上的海魚(yú)（相等于96克/周）或EPA和DHA 5.5克/月，數月后，紅細胞膜中EPA和DHA含量增加3倍，與對照組相比原發(fā)性心搏暫停和心律失常降低70%[13]。
5.抗炎癥反應冠心病和腫瘤患者常伴有在n-6 PUFAs代謝中產(chǎn)生的具有引起炎癥反應的IL-1和TNF-α的升高。n-3 PUFAs與n-6 PUFAs在代謝上有競爭作用，n-3 PUFA可顯著(zhù)降低IL-1、IL-2和TNF-α水平，抑制單核細胞的增殖和表達，具有抑制不良免疫反應和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。在對健康志愿者補充EPA、DHA 1.8g/d，連續4周，血漿、血小板和單核細胞磷脂中EPA含量增加3倍，并使TXB2降低36%、PGE2降低26%、IL-1β降低20%[15]。
4 n-3 PUFAs的安全性
攝入極高水平的PUFA可引起一些負作用，如脂質(zhì)過(guò)氧化反應。研究表明當n-6 PUFA攝入量高時(shí)可增加脂質(zhì)過(guò)氧化，但是攝入較多的n-3 PUFA是否會(huì )導致同樣的反應還有爭議。尤其是從食物和營(yíng)養補充劑中長(cháng)期攝入低劑量的脂質(zhì)過(guò)氧化物是否會(huì )對健康產(chǎn)生不良影響尚不清楚。盡管PUFA可能會(huì )產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化的可能，但就其對健康和疾病預防的作用來(lái)看，其凈效應是良好的[16]。盡管如此，PUFA的攝入量不應超過(guò)總能量的10% (＜1/3總脂肪酸)，并應同時(shí)增加VitE等抗氧化營(yíng)養素。
5 小結
研究證據表明，膳食n-3 PUFA攝入量與血液和細胞中EPA及DHA的水平呈正相關(guān)，與心血管疾病發(fā)病率和死亡率呈負相關(guān)。每周攝入200g-300g海洋高脂魚(yú)類(lèi)，或補充EPA、DHA 200mg-30mg/d，可減少致命性心血管疾病的危險性。目前大多數國家n-3 PUFA的攝入量（尤其是EPA和DHA）普遍低于推薦攝入量，多條途徑可滿(mǎn)足推薦攝入量：增加魚(yú)類(lèi)尤其是海洋高脂魚(yú)的攝入；補充魚(yú)油制劑；篩檢食用頻率高、富含n-3 PUFA的食物和原料將其作為日常膳食的組成部分；應用轉基因和生物工程技術(shù)等。
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