Application of Clinical Nutrition Support of Fatty Acid
陳敏
（復旦大學(xué)附屬華東醫院營(yíng)養科，上海，200040）

近代臨床營(yíng)養治療開(kāi)始于20世紀中期，并在隨后的三、四十年中取得了令人矚目的發(fā)展。如今，營(yíng)養治療的目的從提供營(yíng)養物質(zhì)、維持氮平衡、保持機體瘦組織群深入到如何維護細胞代謝，改善與修復組織、器官的結構，調整生理功能等以促進(jìn)病人康復。而脂肪/脂肪酸在營(yíng)養支持治療的作用也不單單是提供能量和補充機體無(wú)法合成的必需脂肪酸，更多的研究著(zhù)眼于如何優(yōu)化脂肪制劑在應激、危重患者中的機體代謝、如何充分利用ω-3脂肪酸調節機體免疫功能等。
1961年瑞典人Wretlind從大豆油和蛋黃磷脂成功制成了脂肪乳劑使脂肪酸通過(guò)靜脈輸注成為可能，并使隨后的全腸外營(yíng)養技術(shù)得以在臨床上使用并廣泛開(kāi)展。但是，隨著(zhù)進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究發(fā)現，這類(lèi)脂肪乳劑存在著(zhù)較多的不足之處。由于從精制大豆油或紅花油中提取的脂肪乳劑是含12~18個(gè)碳原子的長(cháng)鏈甘油三酯（LCT），其主要成分為多不飽和脂肪酸（PUFA）。PUFA雖然可以提供必需脂肪酸，但容易在空氣中發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應，產(chǎn)生過(guò)氧化物，對機體造成不良影響；同時(shí)大豆油中49%~60%是亞油酸、6%~9%為亞麻酸，紅花油中77%是亞油酸，亞麻酸只有微量。亞油酸屬于ω-6脂肪酸，亞麻酸屬于ω-3脂肪酸，ω-3∶ω-6比例失衡影響機體免疫機制。另外LCT的代謝供能需要線(xiàn)粒體膜上的生物氧化酶系統參與，其清除主要在肝臟網(wǎng)狀內皮系統（RES）進(jìn)行，因此輸注后的脂肪顆粒容易沉積在肝臟RES內，導致RES清除細菌的能力下降，尤其是新生兒和感染病人。為此研究人員進(jìn)一步研制出含有中鏈脂肪酸、單不飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸的新一代脂肪乳劑。
1 含有中鏈甘油三酯的脂肪乳劑（LCT/MCT
和STG）中鏈甘油三酯（MCT）是指含有6~8個(gè)碳原子的脂肪酸，不含有不飽和雙鍵，是飽和脂肪酸，化學(xué)性質(zhì)穩定，不易發(fā)生過(guò)氧化反應。主要成分為辛酸和癸酸，存在于可可油、椰子油及其它果仁油中。MCT的分子量相對于LCT小，溶解度卻較LCT高100倍，更容易從腸腔吸收入門(mén)靜脈系統，需經(jīng)淋巴系統再入血。在血循環(huán)中，MCT很少與白蛋白結合，不易再酯化，因此半衰期較短17min（LCT為33min）。腸外給與時(shí)，MCT不在脂肪組織中貯存，也較少發(fā)生肝臟脂肪浸潤。中鏈脂肪酸穿過(guò)線(xiàn)粒體膜時(shí)較少依賴(lài)肉毒堿-酰基肉毒堿轉移酶系統。在所有組織中比LCT氧化更快而完全，不易沉積于肝、肺和網(wǎng)狀內皮系統，能減輕吞噬系統負荷。MCT代謝后不產(chǎn)生花生四烯酸類(lèi)物質(zhì)，對免疫系統沒(méi)有抑制作用，而生成的酮體是免疫活性細胞和腸粘膜上皮細胞的代謝產(chǎn)物，對免疫有促進(jìn)作用。另外MCT能夠刺激胰島β-細胞釋放胰島素，改善機體對葡萄糖的利用，減少糖異生，節氮效應更優(yōu)于LCT。因此對于黃疸、低蛋白血癥、肝功能不全、ARDS合并肺部感染以及應激狀態(tài)肉毒堿減少的病人等，使用MCT更為合適。
但MCT也存在著(zhù)一定的缺陷：由于必需脂肪酸都是長(cháng)鏈脂肪酸，而MCT不含必需脂肪酸；MCT代謝快，大劑量快速輸注時(shí)容易在短時(shí)間內消耗較多的氧氣，產(chǎn)生大量的酮體，因此MCT不宜單獨輸注，必須與LCT聯(lián)合使用。另外8個(gè)碳原子的MCT具有神經(jīng)毒性，能夠透過(guò)血腦屏障，因此血腦屏障破壞的患者應慎用。
上世紀50年代Babayan發(fā)明了含有中鏈甘油三酯的脂肪乳劑并在80年代以后逐步得到推廣使用。近年來(lái)，中長(cháng)鏈脂肪乳劑已逐漸由物理混合發(fā)展為化學(xué)混合的形式。物理混合的中長(cháng)鏈脂肪乳劑（MCT/LCT）是將中鏈和長(cháng)鏈甘油三酯以1∶1的重量比例物理混合而成，每個(gè)甘油分子上結合相同的脂肪酸（長(cháng)鏈或中鏈），因此嚴格的說(shuō)，這是一種含有兩種不同脂類(lèi)的制劑，研究發(fā)現由于MCT代謝快而易造成LCT的蓄積而干擾其代謝。而化學(xué)混合的中長(cháng)鏈脂肪乳劑是將MCT和LCT在高溫和催化劑的作用下共同水解后再酯化，在同一甘油分子的3個(gè)碳鏈上隨機結合不同的中鏈脂肪酸和長(cháng)鏈脂肪酸，形成結構型甘油三酯（Structured Triglyceride，STG）。理論上，STG代謝時(shí)MCT和LCT以1∶1的比例釋放，不會(huì )因為MCT容易被機體代謝而造成LCT的蓄積，因此這種新型的脂肪乳劑具有比物理混合的毒性更小，節氮效應更有效以及不影響網(wǎng)狀內皮系統功能等優(yōu)點(diǎn)。國外學(xué)者Sandstrom等已經(jīng)證實(shí)STG能安全有效地應用于病人，無(wú)酮癥酸中毒或中樞神經(jīng)毒性反應，在對中等手術(shù)創(chuàng )傷病人應用STG或物理混合MCT/LCT后發(fā)現，前者的節氮作用優(yōu)于后者。國內吳國豪等對健康志愿者和肝硬化病人的兩項研究也證實(shí)，STG與LCT比較，STG組的水解、氧化率以及產(chǎn)熱作用明顯高于LCT組。
2 短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，
SCFA）腸道中未被吸收的膳食纖維可在結腸中被腸道細菌發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸，主要為乙酸鈉、丙酸鈉和丁酸鈉，占總量的83%，并按60∶25∶15的摩爾比例分布。近年來(lái)的研究發(fā)現，短鏈脂肪酸可被結腸粘膜吸收并作為結腸上皮細胞的主要供能物質(zhì)，同時(shí)也是小腸上皮細胞的重要供能物質(zhì)。由于小腸移植和全腸外營(yíng)養支持（TPN）可導致腸粘膜萎縮，吸收功能受損。Koruda等對正常和短腸大鼠行SCFA增強的TPN支持后腸粘膜DNA、RNA和蛋白質(zhì)含量明顯升高，腸道對葡萄糖的吸收能力增強。國內有人亦證明SCFA增強組全小腸移植大鼠腸粘膜形態(tài)學(xué)參數明顯超過(guò)對照組，腸上皮細胞超微結構也明顯好于對照組。研究還發(fā)現，SCFA能增加小腸血流，促進(jìn)小腸部分切除后結腸和小腸的代償性反應；使短腸大鼠腸道前胰高血糖素mRNA和鳥(niǎo)氨酸脫羧酶mRNA表達增加，前者將導致胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素樣肽2生成增加，這些物質(zhì)對腸上皮細胞的增生有較強的促進(jìn)作用；后者是多胺合成的限速酶，其mRNA表達增強可能為SCFA促進(jìn)腸粘膜增生提供物質(zhì)基礎。除此之外，SCFA還可在肝臟代謝可致酮體（乙酰乙酸、β-羥丁酸）和氨基酸（谷氨酰胺、谷氨酸）生成增加，而酮體和谷氨酰胺是小腸的主要供能底物，對腸道粘膜有較強的促生長(cháng)作用。然而，短鏈脂肪乳劑的臨床應用尚需要大量的實(shí)驗來(lái)驗證。
3 含有單不飽和脂肪酸的脂肪
不飽和雙鍵化學(xué)性質(zhì)不穩定，在空氣中容易發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應，產(chǎn)生過(guò)氧化物PUFA和PUFAO2H，兩者進(jìn)一步裂解成對人體有害的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，其潛在危害是細胞膜脂質(zhì)層、蛋白質(zhì)和DNA、削弱機體的免疫功能、誘導細胞凋亡、組織損傷、器官功能障礙和致癌。因此不飽和雙鍵越多，脂肪酸越易被過(guò)氧化。有人觀(guān)察了全營(yíng)養混合液（TNA）保存時(shí)間與血漿丙二醛（MDA）濃度的關(guān)系，發(fā)現隨著(zhù)保存時(shí)間的延長(cháng)，血漿MDA濃度逐漸升高，PUFA的含量逐漸下降。因此，如今已有一種脂肪乳劑（Olive oil）是將橄欖油與大豆油4∶1混合制成的。橄欖油中主要為單不飽和脂肪酸（油酸）占83%，多不飽和脂肪酸（亞油酸）占7%，剩下的?ズ橢舅帷Ｏ嗨頻牟櫨橢杏退嵴?9%。與單純大豆油脂肪乳劑相比較，Olive oil因其減少了ω-6脂肪酸量而被稱(chēng)為“免疫中性物質(zhì)”、具有不易被氧化，在TNA中有較好的穩定性的特點(diǎn)。已有的國內外實(shí)驗已驗證了橄欖油脂肪乳劑臨床應用的安全性和有效性。
4 含ω-3脂肪酸的脂肪乳劑
ω-3、ω-6脂肪酸皆是多不飽和脂肪酸，但兩者的代謝產(chǎn)物不同：ω-6脂肪酸的代謝產(chǎn)物為二烯酸環(huán)氧化物和四烯酸脂氧化物，這是一類(lèi)具有強烈促炎反應的物質(zhì)，如促使血管和平滑肌收縮，提高毛細血管的通透性，促進(jìn)血小板聚集，白細胞趨化和免疫抑制作用；而ω-3脂肪酸代謝產(chǎn)物為三烯酸環(huán)氧化物和五烯酸脂氧化物，化學(xué)結構與前兩者相似，但其生理功能卻只有其作用的1/100左右。進(jìn)一步的研究發(fā)現，ω-3脂肪酸是一種對機體代謝及免疫具有廣泛作用的調理素。可以降低創(chuàng )傷大鼠和病人的免疫損害，增強機體抗感染、抗應激的能力；并且作用持久，使用10周后，對炎性細胞因子和PGE2釋放的抑制作用仍然存在。另外，ω-3脂肪酸能夠降低細胞膜的流動(dòng)性和反應性，提高細胞膜的穩定性，延長(cháng)心肌細胞的不應期，降低細胞對刺激的反應性，具有抗心律失常的作用。因此為減輕由ω-6脂肪酸代謝產(chǎn)物帶來(lái)的不利影響，在大豆油中添加了富含ω-3脂肪酸的深海魚(yú)油而研制成脂肪乳劑（Fish oil）。正常人ω-6與ω-3脂肪酸的比例保持在4~6∶1比較合適，應激狀態(tài)的患者為減輕全身炎性反應，提高機體免疫力，可適當提高ω-3脂肪酸的比例，ω-6與ω-3脂肪酸的比例維持在2~3∶1。魚(yú)油可以作為補充劑，也可以與其他油混合成新型的脂肪乳劑（SMOF）（見(jiàn)下文）。國外研究證實(shí)了使用魚(yú)油制劑的安全性和可耐受性。對志愿者的一項研究發(fā)現，每小時(shí)輸注0.05g/kg魚(yú)油，輸注過(guò)程中和輸注結束時(shí)血漿甘油三酯水平低于265mg/dl。與大豆油脂肪乳劑相比，魚(yú)油脂肪乳劑輸注5天后血漿谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶、脂肪酶、膽紅素水平明顯低于前者，有明顯的統計學(xué)意義。另外，靜脈輸注魚(yú)油可增加細胞膜中ω-3脂肪酸的含量；短期輸注可增加人體血液和組織中EPA和DHA的水平。動(dòng)物實(shí)驗可降低敗血癥兔子肺內細菌數量、延長(cháng)毒血癥大鼠壽命；臨床實(shí)驗能增加術(shù)后患者抗炎反應、提高免疫力：輸注5天后LTC5水平高于大豆油對照組、腹腔感染患者CRP水平也明顯低于對照組、且降低術(shù)后患者IL-6的表達、嚴重感染患者HLA-DR表達降低也能被魚(yú)油有效阻止。還觀(guān)察到腹腔感染患者術(shù)后并發(fā)癥減少，再手術(shù)率降低，在ICU的時(shí)間和住院時(shí)間明顯縮短。
5 SMOF脂肪乳
這是一種大豆油、中鏈甘油三酯、橄欖油、魚(yú)油四種油類(lèi)的混合脂肪乳劑，其比例分別為30%、30%、25%和15%。SMOF具有四種油類(lèi)的優(yōu)勢，大豆油提供必需脂肪酸，中鏈甘油三酯能迅速提供能量并在血流中被迅速清除、橄欖油起到平衡其他脂肪酸，減少多不飽和脂肪酸含量的作用、魚(yú)油富含長(cháng)鏈ω-3脂肪酸EPA和DHA，使ω-6與ω-3脂肪酸的比值降低約為2.5∶1，增加免疫力和抗炎反應，同時(shí)額外添加了左旋α-維生素E200mg/1000ml，這是維生素E中抗氧化能力最強的一種形式。
國外有較多的實(shí)驗證實(shí)了SMOF脂肪乳的安全性和耐受性。健康志愿者以每小時(shí)0.125g/kg的速度輸注SMOF脂肪乳和Lipovenoes（中長(cháng)鏈脂肪乳），半衰期分別為34min和59min（p＜001）。細胞外肝酶譜表現為前者血漿谷丙轉氨酶（ALT）和γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）降低。與普通全腸外營(yíng)養（對照組）相比，使用SMOF脂肪乳可提高多核巨細胞膜中ω-3脂肪酸的含量，LTB5高于對照組，LTB4低于對照組（有統計學(xué)意義）。臨床試驗SMOF脂肪乳組住院天數低于對照組。
6 脂肪酸在腸內營(yíng)養中的應用
盡管腸內營(yíng)養具有腸外營(yíng)養無(wú)可比擬的優(yōu)越性，但相對于腸外營(yíng)養，腸內脂肪制劑的發(fā)展較慢，臨床研究也相對較少。目前的免疫增強型腸內營(yíng)養制劑是將ω-3脂肪酸（魚(yú)油）和谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、RNA等特殊營(yíng)養素單獨或聯(lián)合加入制劑中，國內外較多的實(shí)驗證明其能增加術(shù)后機體免疫功能、降低代謝和炎性反應。國外學(xué)者亦將含有STG的腸內營(yíng)養制劑應用于燒傷后大鼠也獲得了較好的實(shí)驗數據。
隨著(zhù)現代臨床營(yíng)養的進(jìn)一步發(fā)展，將有更多、更安全有效的脂肪制劑被研制成功并被應用于臨床實(shí)踐，為臨床營(yíng)養支持的進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)揮作用并使大量的患者受益。