劉海珍 張明 宋桂花
(濰坊市人民醫院營(yíng)養科，261041)

摘要：前列腺癌病人及有此病風(fēng)險的病人使用的補劑及替代藥種類(lèi)繁多。最常用的有維生素E、維生素A、硒、鋅、豆類(lèi)、番茄紅素、石榴汁、綠茶及ω3脂肪酸等。目前尚無(wú)確切的證據證明任何一種營(yíng)養補劑可影響前列腺癌的病程及發(fā)展，作者認為每日攝入標準量的多種維生素足以保證體內適宜的維生素及礦物質(zhì)水平，而過(guò)量應用維生素、礦物質(zhì)及補劑可產(chǎn)生大量副作用。
關(guān)鍵詞：前列腺腫瘤；化學(xué)預防；補充藥物；膳食補劑

前言
在過(guò)去的十年里，越來(lái)越多的人開(kāi)始意識到并使用補劑及替代藥（CAM）。人群調查表明這主要歸因于人們希望前攝自己的營(yíng)養狀況以及他們認為天然的東西總是安全的[1，2]。對于前列腺癌病人來(lái)說(shuō)，使用CAM最多的是那些已經(jīng)確診并進(jìn)行治療的患者，而且進(jìn)展期患者比穩定期患者更有可能使用CAM[3]。本文將對前列腺癌病人最常使用的CAM產(chǎn)品作一綜述。

維生素E
維生素E是男性最普遍應用的補劑，據估計有15%~17%的男性正在服用此類(lèi)補劑[4，5]。維生素E是一種脂溶性維生素，良好的膳食來(lái)源是富含植物油的食品，如鱷梨、堅果、雞蛋、花生酪、大豆及麥片等[6]。維生素E的RDA是15mg（22.5IU），一次攝入800IU后血漿維生素E濃度即飽和。
通常認為補充維生素E是安全的，長(cháng)期大劑量應用未發(fā)現其誘變性。然而最近的研究發(fā)現維生素E的攝入量超過(guò)400IU/d可增加心血管疾病的危險性[7]。α生育酚是維生素E生物活性最高、自然界分布最廣的形式，大劑量攝入可降低血小板的聚集，從而增加出血的危險性。因此，臨床醫師應建議病人在前列腺活檢、前列腺根除術(shù)、放射性植籽或其他外科手術(shù)前10-14天停用維生素E[7]。
實(shí)驗研究：在許多人類(lèi)癌細胞株的體外研究中發(fā)現維生素E可抑制腫瘤的形成。維生素E是一種抗氧化劑，能清除機體正常代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氧自由基，這些氧自由基可干擾細胞的生長(cháng)及前列腺癌腫形成的調節機制[6]。維生素E還有抗前列腺素作用，前列腺素在某種程度上可促進(jìn)前列腺癌腫的形成[8]。在對人類(lèi)癌細胞株的體外研究中還發(fā)現維生素E可誘發(fā)前列腺癌細胞的細胞周期停止以及上調細胞周期調節因子P27的表達[8]。
臨床研究：“α生育酚、β胡蘿卜素的防癌（ATBC）研究”首次證實(shí)了補充維生素E對前列腺癌發(fā)展的潛在作用[9]。這是一個(gè)隨機雙盲研究，研究對象為29，133名男性吸煙者，分為維生素E、β胡蘿卜素、維生素E+β胡蘿卜素及安慰劑4組。維生素E、β胡蘿卜素的補充劑量分別為50mg/d和20mg/d。連續補充5~8年。本實(shí)驗的目的是為了評估這兩種維生素預防肺癌的作用，結果發(fā)現肺癌的發(fā)病率沒(méi)有降低，而補充維生素E的男性吸煙者前列腺癌的發(fā)病率降低了32%；前列腺癌的7年死亡率降低了41%[9]。因為ATBC研究不是作為預防前列腺癌而設計的。上述結果不排除存在統計學(xué)僥幸的可能。為了證實(shí)ATBC研究結果的可靠性，有人進(jìn)行了硒和維生素E的癌癥預防實(shí)驗（SELECT），將32，400名美國男性隨機平均分為硒、維生素E、硒+維生素E和安慰劑4組。設計該研究時(shí)允許硒+維生素E組前列腺癌的發(fā)病率較硒或維生素E組低25%，因為有體外實(shí)驗證實(shí)聯(lián)合補充硒和維生素E對細胞生長(cháng)的抑制作用比單用其中一種要強，說(shuō)明硒和維生素E有協(xié)同作用[10]。SELECT試驗在2004年4月達到全部補充，原始資料預計在2006年得到，最終結果在2013年得出[11]。

維生素A
維生素A是一種作用廣泛的脂溶性維生素，在人體內有多方面重要的生理功能，維生素A的RDA男性為900mg據估計世界上約有3%的男性正在補充維生素A。
臨床和流行病學(xué)的研究發(fā)現維生素A與前列腺癌的危險性無(wú)關(guān)[12]。認為維生素A與前列腺癌有關(guān)的假設是基于視黃醇能調節正常細胞和腫瘤細胞的生長(cháng)分化和凋亡。“β胡蘿卜素和視黃醇的功效試驗（CARET）”是一個(gè)為期7年的隨機、雙盲、對照的化學(xué)防預研究：選擇肺癌高風(fēng)險人群，男12，025名，女6289名，隨機分為實(shí)驗組和對照組，實(shí)驗組人群每日聯(lián)合補充β胡蘿卜素30mg和視黃醇棕櫚酰酯（維生素A）25000IU。結果發(fā)現兩組人群前列腺癌的發(fā)病率無(wú)差異[13]。而研究中得出的主要結論是肺癌高風(fēng)險人群補充維生素A后肺癌的發(fā)病率降低，這些資料強調補充維生素A不能用于預防前列腺癌。

硒
硒是人體必需的微量元素，在自然界中以無(wú)機物和有機物兩種形式存在。動(dòng)物食用了在含有無(wú)機硒的土壤中生長(cháng)的植物后，有機硒進(jìn)入食物鏈，其中海產(chǎn)品、肉類(lèi)及谷物中含量豐富，并因當地土壤中硒含量的不同而有差異。據估計有9%~10%的男性正在補充硒[4，5]。硒的RDA是55mg，成年人的UL是400mg，過(guò)量硒可損傷自然殺傷細胞的活性，影響甲狀腺激素的合成以及生長(cháng)激素和胰島素樣因子1的代謝。另外，還可導致指甲和頭發(fā)脫落及皮炎[14]。
硒的抗癌作用
硒抗癌作用的確切機制尚不清楚，目前研究的重點(diǎn)一直集中在其抗氧化作用上。研究發(fā)現硒還具有其他潛在作用包括抑制細胞增殖、誘發(fā)細胞凋亡、調節雄激素水平、影響免疫功能等[15，16]。
臨床研究
許多流行病學(xué)研究發(fā)現體內低硒水平與高腫瘤發(fā)病率相關(guān)，其中腫瘤的營(yíng)養干預試驗（NPC）主要研究了硒與前列腺癌的關(guān)系。隨機選擇1312名受試者，每日攝入200mg硒，檢測補充硒能否降低非黑素瘤皮膚癌的復發(fā)率[17]。結果發(fā)現補充硒對皮膚癌的發(fā)病率無(wú)影響，而457名補充硒的男性比470名接受安慰劑者前列腺癌的發(fā)病率明顯降低（平均隨訪(fǎng)時(shí)間為7年）。基線(xiàn)前列腺特異性抗原（PSA）值＜4ng/ml的男性補硒者前列腺癌的發(fā)病率降低了65%，而基線(xiàn)PSA值＞4ng/ml者補硒后前列腺癌的發(fā)病率無(wú)變化，當對NPC試驗資料進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現基線(xiàn)硒水平在最低和中間五分位數的的男性受試者前列腺癌的發(fā)病率分別降低了86%和61%。另有研究者對健康職業(yè)隨訪(fǎng)研究的資料進(jìn)行了分析，該研究對51529名男性隨訪(fǎng)了8年，發(fā)現有181名男性患有進(jìn)展期前列腺癌，將受試者按照基線(xiàn)硒水平分為5組，分析發(fā)現基線(xiàn)硒水平在最高五分位數的男性進(jìn)展期前列腺癌的發(fā)病率較基線(xiàn)硒水平在最低五分位數者低51%[18]。在SELECT試驗的最終結果得出之前，似乎只有低硒水平的人群才是礦物質(zhì)補充的合適人選。
鋅
鋅是一種必需礦物質(zhì)，是70多種酶的輔酶。鋅的RDA男性為11mg/d，據報道約有7%~8%的男性正在服用鋅補劑[4.5]。體內鋅含量過(guò)高可產(chǎn)生毒性；每天攝入150~450mg鋅可引起體內銅濃度降低、鐵功能改變、免疫功能低下、高密度脂蛋白濃度降低以及脫發(fā)等[19]。體內低銅可引起高鐵紅細胞性貧血、白細胞及中性粒細胞減少。更重要的是鋅的服用量超過(guò)100mg/d可能增加進(jìn)展期前列腺癌的發(fā)生[20]。有研究發(fā)現前列腺癌組織中的鋅含量明顯高于正常前列腺癌組織，基于此發(fā)現人們認為鋅可用于預防和治療前列腺癌[21]。在正常前列腺癌組織中，鋅是m順烏頭酸酶的抑制劑，而m順烏頭酸酶是Kreb循環(huán)的組成部分。體內缺鋅時(shí)，對m順烏頭酸酶的抑制被解除，因此腫瘤細胞能夠完Kreb循環(huán)，由能量缺乏的分泌型上皮細胞變?yōu)槟芰砍渥愕募毎鸞22]。
要升高前列腺細胞內的鋅水平，僅靠攝入鋅是不夠的。因為腸道內過(guò)量的鋅可抑制鋅的吸收。因此口服鋅補劑對前列腺組織中的鋅水平幾乎無(wú)影響[23]。鋅是通過(guò)前列腺細胞膜主動(dòng)轉運到細胞內的，有證據表明轉運體數量的減少可導致細胞內鋅攝取減少，這種基因表達上的改變可能是前列腺癌形成的一個(gè)因素。動(dòng)物實(shí)驗還發(fā)現激素睪酮和催乳素可增加前列腺細胞對鋅的攝取，但尚缺乏這方面的人體研究資料[22]。
流行病學(xué)研究
關(guān)于鋅和前列腺癌關(guān)系的流行病學(xué)研究一直無(wú)確定性結論[22]。有些研究發(fā)現前列腺組織內高鋅含量可預防前列腺癌的發(fā)生，而另有研究則認為前列腺癌組織中的高鋅含量可促進(jìn)某些酶的活性，這些酶對腫瘤細胞的無(wú)限增殖起作用，從而增加前列腺癌的危險性[20]。
番茄紅素
番茄紅素也是一種強抗氧化劑，是類(lèi)胡蘿卜素的一種，主要存在于土豆及土豆制品中。因為番茄紅素不是必需營(yíng)養素，所以沒(méi)有RDA標準。Miller等認為健康飲食中應每天攝入1份或每周攝入5份土豆制品[25]。
流行病學(xué)研究
流行病學(xué)研究提示土豆制品對前列腺癌有潛在預防作用[25，26]。對14000名男性飲食資料的分析表明，土豆制品攝入量超過(guò)5次/周者前列腺癌的發(fā)病率比攝入量小于1次/周者低40%[25]。1995年，Giovannucci等進(jìn)行了遺像前瞻性研究，選擇來(lái)自健康職業(yè)隨訪(fǎng)研究（HPFS）的47894名男性為研究對象[25，27]，分析結果表明只有生土豆、土豆汁比薩和草莓與前列腺癌的危險性降低有關(guān)。與土豆攝入小于1.5次/周者相比，土豆攝入超過(guò)10次/周者前列腺癌的危險性降低35%[25]。最近一項對450名易發(fā)前列腺癌病例和450名對照者的飲食資料分析表明土豆制品對散發(fā)性前列腺癌有較強的預防作用，而對家族性或遺傳性前列腺癌的作用尚不肯定[28]。
實(shí)驗室研究
盡管番茄紅素可作為補劑攝入，但最近一項動(dòng)物研究表明對前列腺癌起預防作用的是土豆粉而不是純番茄紅素，提示除了番茄紅素之外還有其他化合物影響前列腺癌腫的形成[29]。其他動(dòng)物實(shí)驗和體外研究也表明同時(shí)攝入維生素E（存在與番茄中）和蕃茄紅素對前列腺癌的抑制有協(xié)同作用[30]。
當和其他抗氧化劑一同存在時(shí)，番茄紅素可能限制細胞大分子的氧化損傷。體外研究表明蕃茄紅素是最佳的猝滅單線(xiàn)態(tài)氧和反應性氧的天然類(lèi)胡蘿卜素。蕃茄紅素與其他抗氧化劑協(xié)同作用的具體方式以及保護氧化損傷的生物學(xué)方法目前尚知之甚少[25]。蕃茄紅素在體外還能影響胰島素樣生長(cháng)因子1（IGF1）的信號傳導、細胞周期進(jìn)程以及細胞增殖等，而高水平IGF1與前列腺癌的危險性升高有關(guān)[31]。

臨床研究
2000年一項對26名新診斷的前列腺癌患者的研究表明，在前列腺癌根治術(shù)前3周補充蕃茄紅素制品（含有30蕃茄紅素以及土豆類(lèi)胡蘿卜素和其他植物化學(xué)物如維生素E）可升高血漿PSA水平、減少HGPIN擴散到前列腺，而HGPIN是前列腺的一種癌前病變[32]。迄今尚無(wú)關(guān)于補充蕃茄紅素的前瞻性臨床對照研究。

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