劉小華 李舒梅﹡ 夏芳蓮
（贛南醫學(xué)院預防醫學(xué)系，江西贛州,341000）


摘要：糖尿病是一種以血糖及尿糖增高為主要特征的全身慢性代謝異常綜合癥，現已成為世界上主要的公共衛生問(wèn)題。常用降糖藥雖有一定療效，但毒副作用比較明顯，這給臨床醫生治療糖尿病帶來(lái)了巨大的挑戰。殼聚糖及其降解產(chǎn)物殼寡糖具有降血糖、降血脂等功能以及良好的生物粘附性、生物相容性和可降解性等活性，為糖尿病及其并發(fā)癥的治療開(kāi)辟了一個(gè)新方向。本文就殼聚糖和殼寡糖對糖尿病模型動(dòng)物血糖、血脂的影響以及對胰島素的利用、基因治療的作用及其可能機制等方面作了闡述。
關(guān)鍵詞：殼聚糖；殼寡糖；糖尿病；研究進(jìn)展

The Progress on Chitosan and Chitooligosaccharides
to Diabetes Mellitus
Liu xiaohuaLi shumeiXia fanglian

(Department of preventive medicine, Gannan medical university. Ganzhou，341400)
Abstract: Diabetes mellitus(DM) is a chronical metabolic disorder syndrome,which is characterized by high blood sugar and urine sugar. It has become one of main public health problems gradually. Although some drugs are effective in treatment of patients with DM, they may also cause lots of apparent side effects. This problem makes clinician face this challenge hardly. Chitosan and its degradation product, chitooligosaccharides(COS) have some functions such as lowering blood sugar and lipids, they also have good adherent property, biocompatibility biodegradation and so on. All of these are good for treatment of DM and its complications. In this review, we demonstrated that how chitosan and COS affected the blood sugar and blood lipids and how they affected the insulin level and genetic therapy in the model animals with DM. At the same time, the review summarized the possible mechanisms of chitosan and COS in treatment of DM. Keywords：Chitosan; Chitooligosaccharides; Diabetes mellitus; progress

1前言
1.1 糖尿病及其治療現況
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種具有遺傳傾向常見(jiàn)的、多發(fā)的內分泌代謝病，是由于胰島素絕對或相對不足所致的血糖及尿糖增高為主要特征的并導致糖、蛋白和脂肪代謝障礙的全身性慢性代謝異常綜合癥，常伴發(fā)心腦血管、腎、眼及神經(jīng)等多種并發(fā)癥[1]。WHO資料表明，糖尿病是繼惡性腫瘤、心腦血管病后第3位嚴重威脅人類(lèi)健康的慢性非傳染性疾病，主要集中分布在中國、印度等發(fā)展中國家，已經(jīng)成為世界上主要的公共衛生問(wèn)題[2]。我國糖尿病患者數已超過(guò)4000萬(wàn)，并且以每年10%以上的速度增長(cháng)，現已成為世界上糖尿病患者絕對人數僅次于印度的第二大國，今后10年糖尿病在我國的發(fā)病率有可能達到14%左右，嚴重地危害著(zhù)我國人們的身心健康和經(jīng)濟發(fā)展[3]。
目前，較常見(jiàn)的糖尿病主要有胰島素依賴(lài)性(I型)和非胰島素依賴(lài)性(Ⅱ型)兩類(lèi)。I型糖尿病多為某些遺傳因素導致胰島細胞廣泛破壞，胰島素生產(chǎn)能力嚴重滯后，導致人體內胰島素絕對不足，嚴重影響人體糖的正常代謝，需要補充胰島素才能糾正機體正常代謝。Ⅱ型糖尿病常由高能量飲食而引起，其治療主要利用藥物刺激胰島內分泌功能和激活胰島素細胞使糖代謝指標趨于正常，合理有效地控制血糖水平，并盡量減少低血糖的發(fā)生是該型糖尿病治療的關(guān)鍵。根據大量臨床觀(guān)察，常用降糖藥比如胰島素、優(yōu)降糖等，雖有一定療效，但其毒副作用比較明顯，況且尚無(wú)一種能同時(shí)有效治療糖尿病又能控制并發(fā)癥的藥物，這給臨床醫生治療糖尿病帶來(lái)了巨大的挑戰[4]。 
1.2 殼聚糖和殼寡糖概述
殼聚糖(Chitosan)化學(xué)名為聚(1，4)2脫氧βD葡萄糖，是甲殼素(chitin)脫乙酰化的產(chǎn)物，于1859年由法國人Rouget首先得到。甲殼素廣泛存在于昆蟲(chóng)、甲殼綱動(dòng)物外殼及真菌細胞壁中，是自然界中產(chǎn)量?jì)H次于纖維素的第二大天然多糖。殼聚糖具有免疫調節、抗癌、降血糖、降血脂等多種功能以及良好的生物粘附性、生物相容性和可降解性等生物活性，在醫藥方面有廣泛用途[5]。有研究表明，殼聚糖能延長(cháng)藥物在吸收部位的滯留時(shí)間而提高生物利用度，還能通過(guò)與帶負電的細胞膜相互作用而增加親水性大分子細胞通透性，促進(jìn)親水性大分子藥物的吸收[6]，此外，殼聚糖還可以通過(guò)多種途徑抑制血糖的升高，具有明顯的降血糖效果，且安全性高，不產(chǎn)生毒副作用[7]。
由于殼聚糖相對分子量較大，不能直接溶于水，其應用受到一定的限制。殼寡糖(chitooligosaccharides，COS)也稱(chēng)為低分子殼聚糖，是殼聚糖的降解產(chǎn)物，分子量小，溶于水，可被人體、動(dòng)物及植物機體吸收利用，且能保持其原有殼聚糖生物功能的糖類(lèi)物質(zhì)。研究顯示，殼寡糖較高分子殼聚糖具有更高的生物活性、更多的生理功能、更利于人體腸道的消化吸收，是一種安全可靠的天然生物活性多糖[8、9]，近年來(lái)國內外有關(guān)殼寡糖用于糖尿病治療的研究也不斷增多，這將為糖尿病及其并發(fā)癥的治療開(kāi)辟一個(gè)新方向。
2殼聚糖對糖尿病的影響與作用
國外較早就有研究報道，殼聚糖具有增強免疫功能、降低膽固醇，降血壓、降血糖，提高肝功能，防治胃潰瘍、加速外傷愈合，對抗氧自由基，吸附體內有害物質(zhì)并排出體外等重要作用[10，11]。
2.1 殼聚糖對糖尿病血糖的影響
眾所周知，糖尿病是以血糖和尿糖增高為主要特征的慢性代謝性疾病，因此合理有效地控制血糖水平是糖尿病治療的關(guān)鍵所在。鄭鐵生等[12]研究顯示，龍蝦殼聚糖對四氧嘧啶糖尿病模型小鼠具有降血糖和增強糖耐量的作用，而對正常小鼠的血糖水平無(wú)明顯影響；也有研究用四氧嘧啶復制SD大鼠糖尿病，經(jīng)殼聚糖治療后，血糖濃度明顯下降，血清胰島素含量升高，其機理可能與其減輕自由基的損傷，影響血漿內皮素(ET)、一氧化氮(NO)產(chǎn)生以及促進(jìn)胰島β細胞損傷的恢復有關(guān)[13]。Miura等[14]報道，在飼料中加5%殼聚糖可顯著(zhù)降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠血糖水平，并認為其降血糖作用可能是與殼聚糖能吸附H+，提高HCO3-濃度，從而使體液pH傾向堿性，酸性體質(zhì)的改變可增強細胞活性和對胰島素的敏感性有關(guān)；Kondo等研究認為殼聚糖還有直接作用于胰島素受體，使其敏感性增強，抑制血糖增高的作用[15]；還有資料顯示，殼聚糖有良好的降糖效果，且毒副作用小，可避免口服化學(xué)降糖藥的低血糖作用[16]。由此看來(lái)，國內外關(guān)于殼聚糖純粹對糖尿病血糖影響的研究并不多見(jiàn)。

2.2 殼聚糖對糖尿病血脂的影響
糖尿病雖然是一種葡萄糖代謝紊亂的疾病，但是往往伴隨有脂質(zhì)代謝異常的現象，殼聚糖降血糖作用也可能與改善體內脂質(zhì)代謝有關(guān)。
有研究表明，殼聚糖是帶正電荷的有機高分子化合物，能與食物中帶負電的脂肪自動(dòng)附著(zhù)結合，具有良好的吸附作用和整合能力，可阻斷脂肪分解酵素，同時(shí)吸收膽固醇和膽汁酸，使得脂肪在腸內不被吸收然后排出體外，從而降低了血脂的含量[17]。楊銘鐸等[18]模擬體外消化研究顯示，殼聚糖與膽汁酸比例為1:8時(shí)，殼聚糖可以較好地絡(luò )合膽汁酸，干擾機體對脂肪的吸收。用STZ誘導的Ⅱ型糖尿病模型大鼠血膽固醇含量增高,通過(guò)殼聚糖吸收膽汁酸后，膽固醇不能被膽固醇酶催化，無(wú)法在腸道吸收，從而起到減少血液膽固醇濃度的作用[19]。王淑玲等[20]認為殼聚糖可降低高能量飲食加STZ所誘發(fā)的Ⅱ型糖尿病模型大鼠血糖、血清膽固醇和TG濃度，改善2型糖尿病病變，該研究進(jìn)一步指出血糖的降低也導致了血清膽固醇和TG含量明顯下降，其機制可能與其減輕自由基的損傷影響ET、NO的產(chǎn)生以及促進(jìn)胰島β細胞損傷的恢復，提高血清胰島素含量升高有關(guān)[21]。
當然，殼聚糖對糖尿病血中脂類(lèi)的影響還有其它的機制。林友文等[22]研究結果顯示，1.5%殼聚糖組降脂作用比1.0%殼聚糖組、1.5%羧甲基殼聚糖組強，因前者所含氨基數量較后者多，結合膽酸、膽固醇的能力更強；羧甲基殼聚糖的N和O部分被羧甲基取代相對減少了游離氨基的含量，并轉化為兩性聚電解質(zhì)，對帶陰離子基團的膽酸結合能力下降，降脂作用減弱，因此認為殼聚糖降脂作用可能與其結構中的氨基含量有關(guān)。現已發(fā)現，游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗和高胰島素血癥的發(fā)病過(guò)程中起到非常重要的作用，FFA水平增高既可增加胰島素抵抗，又可引起高胰島素血癥和Ⅱ型糖尿病，殼聚糖可通過(guò)氨基的靜電橋聯(lián)作用吸附FFA，Tai等[23]發(fā)現殼聚糖通過(guò)對血漿脂蛋白的作用而產(chǎn)生對II型糖尿病的影響。
2.3 殼聚糖對糖尿病胰島素利用的影響
胰島素(INS)是一種廣泛用于糖尿病治療的多肽藥物，隨著(zhù)全球糖尿病患病率的上升，使用胰島素的人數亦相應增加，由于其易被消化道蛋白酶降解而口服無(wú)效，必須注射給藥，這給病人帶來(lái)了不便和痛苦。為了減少胃腸道對胰島素的降解滅活，許多學(xué)者采用如脂質(zhì)體，高分子化合物為載體幫助胰島素經(jīng)腸道吸收已獲得不同程度的降糖效果，殼聚糖的生物粘附性、正電荷性等使其對INS具有良好促吸收作用，對提高胰島素的相對生物利用率有著(zhù)重要作用[24、25]。近年來(lái)，有研究[26]利用殼聚糖包覆胰島素脂質(zhì)體，得出在最佳制備工藝條件（乙醚10ml、旋轉蒸發(fā)溫度20℃、探頭式超聲0.5min后加殼聚糖、包覆溫度10℃、時(shí)間0.5h）下的產(chǎn)品經(jīng)大鼠和小鼠口服后，血糖值下降至最低時(shí)分別為實(shí)驗前的39.13%和16.94%。黃慧等[27]研究也顯示，殼聚糖胰島素微球口服制劑對鏈脲菌素致糖尿病大鼠具有一定的降糖效果，其機理可能是由于殼聚糖的堿性、其對胰島素的包裹性以及微球優(yōu)良靶向性，這樣可使殼聚糖胰島素微球在一定程度上避免消化道蛋白酶對胰島素的分解，并靶向分布于小腸、肝、脾等器官，逐漸釋放出胰島素而起到降血糖作用，且作用延長(cháng)至第2d。Ma等[28]通過(guò)離子凝膠法精制了殼聚糖-胰島素微球，在一定劑量下它能夠有效地降低STZ誘導糖尿病大鼠血清葡萄糖水平，共聚焦顯微鏡照片表明，在給藥3h后大鼠腸內上皮細胞和殼聚糖微球間有強交互作用。
胰島移植也是治療糖尿病的比較有效的手段之一，采用該技術(shù)不僅可解決長(cháng)期使用免疫抑制劑帶來(lái)的副作用，還可采用異種胰島，緩解了胰島供體嚴重不足的矛盾，為了比較海藻酸-聚賴(lài)氮酸-海藻酸微囊化(APA)大鼠胰島和海藻酸-殼聚塘-聚乙烯乙二醇微囊化(ACP)大鼠胰島移植對小鼠糖尿病的治療作用，樓文暉等[29]用STZ給小鼠造模成功后分別用這兩種微囊進(jìn)行移植，結果發(fā)現APA微囊和ACP微囊一樣具有免疫隔離作用，但是ACP微囊化異種胰島移植可糾正小鼠糖尿病，并且克服了后者生物相容性差的缺點(diǎn)。殼聚糖微囊的優(yōu)良生物相容性、可調控降解特性代表了微囊發(fā)展的方向，相信經(jīng)過(guò)不斷完善，殼聚糖微囊將在胰島移植領(lǐng)域有廣闊的應用前景。
2.4 殼聚糖對糖尿病基因治療的作用
Ⅰ型糖尿病主要是由某些遺傳因素引發(fā)的機體自身免疫功能紊亂，導致胰島β細胞的損傷和破壞，最終使胰島素分泌絕對不足的一種疾病。目前治療除注射外源性胰島素外，既無(wú)其他切實(shí)有效的方法能使Ⅰ型糖尿病病人達到長(cháng)期緩解，也無(wú)有效的方法預防該病的發(fā)生。Ⅰ型糖尿病的基因治療，在實(shí)驗方面卻有了可喜的進(jìn)步，基因治療有望成為攻克糖尿病的重要手段之一。

近年來(lái)國內外一些研究表明，體內直接轉染胰島素基因治療糖尿病是可行的。Matsunaga等[30]報道利用殼聚糖可以在體內或體外將質(zhì)粒DNA導入細胞內或體內組織，其最大優(yōu)點(diǎn)是安全、無(wú)毒，并具有良好的組織相容性。和其他一些多聚陽(yáng)離子試劑一樣，殼聚糖和DNA的相互作用是通過(guò)靜電結合的，這種結合相當牢固，只有當它們進(jìn)入細胞后才會(huì )解離，而且它還能有效包埋DNA，防止DNA被DNA酶降解，提高轉染效率[31]。沈亞非等[32]采用殼聚糖體外轉染鼠成纖維細胞，對轉染后72h細胞應用免疫組織化學(xué)方法檢測胰島素的表達，結果重組質(zhì)粒pCMV•INS轉染大約10%的細胞有胰島素表達，且轉染大鼠血漿胰島素顯著(zhù)高于生理鹽水組和pCMV組。有研究[33]采用類(lèi)似的方法進(jìn)一步發(fā)現接受胰島素表達載體細胞的糖尿病大鼠血糖明顯下降，體重逐漸恢復。這些都說(shuō)明人胰島素基因能成功轉染非胰島β細胞，并且表達的目的基因使血糖水平下降，故認為基因治療有望成為Ⅰ型糖尿病的重要治療手段，殼聚糖是一種很有前途的胰島素基因載體。
3殼寡糖對糖尿病的作用
殼寡糖也叫低分子殼聚糖，是殼聚糖的降解產(chǎn)物，由于水溶性好，它較殼聚糖有更高的生物活性、更多的生理功能，更利于人體腸道的消化吸收，是一種安全可靠的天然生物活性多糖。2002年日本就有專(zhuān)利[34]報道低分子量殼聚糖及其鹽具有抗糖尿的作用，研制了殼聚糖可提高糖尿病藥物的抗糖尿效應，可以用來(lái)治療多糖癥即糖尿病。近年來(lái)，國內外有關(guān)殼寡糖用于糖尿病治療的研究也有所增多。
3.1 殼寡糖對糖尿病小鼠的影響
有研究[35]表明，低分子水溶性殼聚糖中劑量(500mg/kg)、高劑量(1000mg/kg)能使糖尿病小鼠血糖顯著(zhù)降低；高劑量殼聚糖能使胰島β細胞明顯增多，其降血糖機制可能與促進(jìn)胰島β細胞的增殖有關(guān)。任林等[36]也認為低分子殼聚糖是高分子水不溶性殼聚糖的氧化產(chǎn)物，具有水溶性，對糖尿病小鼠具有降血糖作用。糖尿病患者的餐后血糖一般較難控制，而餐后持續高血糖往往會(huì )加重胰島β細胞的負擔，隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)會(huì )損害其正常功能，Hayashi等[37]研究指出，0.8%甲殼低聚糖對于STZ糖尿病小鼠和肥胖型糖尿病KKAY小鼠有顯著(zhù)改善血清餐后高血糖的作用。也有研究顯示，甲殼素及其衍生物（包括殼寡糖）在胃酸的作用下可以被溶解并呈現膠態(tài)，容積增加，延長(cháng)胃中食物排空時(shí)間，并延緩與減少小腸對糖分的吸收；加上在小腸中抑制α葡萄糖苷酶的作用，從而可以降低餐后高血糖，減輕對胰島素分泌的刺激和β細胞的負擔，保持其恢復正常功能[38]。另有文獻報道，甲殼低聚糖能促使體外培養非肥胖糖尿病(NOD)小鼠胰島細胞增殖而使胰島素分泌增加[39]。
3.2 殼寡糖對糖尿病大鼠的影響
尤行宏等[40]采用腹腔一次性注射STZ來(lái)復制Ⅱ型糖尿病大鼠，然后通過(guò)灌胃給予低分子殼聚糖，結果表明，低分子殼聚糖可顯著(zhù)降低該大鼠的血糖濃度，使血胰島素含量升高，并能對抗體重的降低；同時(shí)其對正常大鼠血糖、血胰島素無(wú)影響，只是在血糖異常時(shí)，可能通過(guò)促進(jìn)胰島β細胞的修復，提高胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性等機制來(lái)降低血糖，達到調節機體糖代謝的作用。Liu等[41]通過(guò)對STZ誘導的糖尿病大鼠進(jìn)行口服灌胃研究發(fā)現，殼寡糖能激活該大鼠胰島β細胞效能，改善細胞內胰島素的釋放；喂養60天后，各劑量殼寡糖都能不同程度地改善模型大鼠的一般臨床癥狀、減少餐后2小時(shí)血糖、尿糖，使糖耐量紊亂得到糾正，其中以500mg/kg為最佳劑量。有研究[42]用同樣的造模方法，通過(guò)低分子殼聚糖灌胃可降低糖尿病模型大鼠的血糖、血清膽固醇和甘油三酯(TG)濃度，具有減少和延緩DM并發(fā)癥的發(fā)生，改善DM病變的作用，并指出DM大鼠高血糖與血清高膽固醇、高TG呈正相關(guān)，血脂的增高可能由血糖升高引起。Lee等[43]研究顯示，給予STZ致非胰島素依賴(lài)型糖尿病大鼠0.3%低聚糖后空腹血糖降低了19%，葡萄糖耐量逐漸升高，甘油三酯水平下降了49%，膽固醇下降了10%，胰島素分泌顯著(zhù)增加，這可能是胰島β細胞功能改善和胰島素分泌正常化的結果。另外，研究表明殼寡糖可以降低甘油三酯濃度，載脂蛋白B濃度，升高載脂A1/載脂B值，但對膽固醇和載脂A1的質(zhì)量濃度無(wú)明顯變化，并指出殼寡糖能夠調節糖尿病大鼠血脂機理[44]，主要有以下三點(diǎn)：第一，殼寡糖在酸性環(huán)境中帶正電，與帶負電的分子(如脂肪)結合，可阻止消化系統吸收TG和TC；第二，正電性的殼寡糖還可與負電性的膽汁酸結合而使其排出體外，從而打斷了膽汁酸的腸肝循環(huán)，破壞了膽固醇在膽鹽作用下形成的緊密結合微膠粒，阻止膽固醇進(jìn)入腸粘膜細胞，降低了膽固醇的吸收；第三，殼寡糖還可以促使膽固醇在肝臟內轉化，殼聚糖與膽汁酸結合并排出體外后，為了保持膽囊中有一定的儲量，膽固醇在肝臟中加速轉化生成膽汁酸，從而大大減少了進(jìn)入血管的膽固醇量。

4研究展望
殼聚糖及其降解產(chǎn)物殼寡糖是近年來(lái)世界各國都在開(kāi)發(fā)的第四代功能性保健品，是自然界唯一的動(dòng)物性膳食纖維，除具有膳食纖維多種特殊性能和功效外，還具有降血糖、抑制脂類(lèi)吸收、生物相容性好及在體內易降解等特性，而且其安全性高，無(wú)毒副作用，因此在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面顯示了廣闊的應用前景。值得注意的是，它們的結構中除了含有羥基外，還有活潑的氨基，易于化學(xué)改性，引入多功能基團，這更加拓寬了其應用領(lǐng)域。
當然，殼聚糖及其降解產(chǎn)物殼寡糖應用于糖尿病的研究還有許多方面值得進(jìn)一步探討。比如用殼聚糖為載體制備胰島素微球來(lái)實(shí)現胰島素口服應用具有一定的開(kāi)發(fā)潛力，但尚需對其生物利用度的提高、改進(jìn)微球的制作工藝以及在體內殼聚糖生物降解的半衰期等方面進(jìn)一步研究；Ⅰ型糖尿病的基因治療是隨著(zhù)分子生物學(xué)和醫學(xué)免疫學(xué)發(fā)展起來(lái)的一種生物技術(shù)，該技術(shù)已經(jīng)取得許多進(jìn)展，尤其是對胰島素釋放反應的生化及分子機制的進(jìn)一步認識以及高效基因轉移技術(shù)的出現，但是糖尿病的基因治療還只是起步階段；殼聚糖和殼寡糖對糖尿病及其并發(fā)癥的研究目前仍停留在動(dòng)物實(shí)驗階段，尚未進(jìn)入臨床應用。相信隨著(zhù)研究工作的不斷深入，必將發(fā)生突破性進(jìn)展，給糖尿病患者帶來(lái)福音，使他們的生活質(zhì)量得到提高并造福人類(lèi)健康。
主要參考文獻
[1] 葉任高，陸再英.內科學(xué)(第5版)[M].北京：人民衛生出版社，2002:798-820.
[2] 李立明.流行病學(xué)(第5版)[M].北京：人民衛生出版社，2006:418.
[3] 潘瑩宇，張建新.中草藥活性成分對實(shí)驗性糖尿病降糖效果的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版)，2003, 22:429-432.
[4] 潘長(cháng)玉.糖尿病學(xué)(第14版)[M].北京：人民衛生出版社，2007.
[5] 蔣挺大.殼聚糖[M]. 北京: 中國環(huán)境科學(xué)出版社，2001.
[6] He P, Davis SS, Illum L. In vitro evaluation of mucoadhesive properties of chitosan microspheres[J]. Int J Pharm, 1998,166:75-88.
[7] 劉曉非，胡運華，耿昆侖，等.殼聚糖及其衍生物應用于肥胖治療的研究進(jìn)展[J].功能高分子學(xué)報，2005, 18(4):715-720.
[8] Tarsi R，Corbin B，Pruzzo C，et al. Efect of lowmolecularweight chitosans on the adhesive properties of oral streptococci[J]. Oral Microbiol Immunol，1998,13(4):217-224.
[9] Tsai GJ, Wu ZY, Su WH. Antibacterial activity of a chitooligosaccharide mixture prepared by cellulase digestion of shrimp chitosan and its applieation to milk preservation[J]. J Food Prot，2002, 63(6)：747-752.
[10] Julie A，Hayashi K，et a1. Antidiabetic action of low molecular weight chitosan in genetically obese diabetic KKAy mice[J].Biological and pharmaceutical bulletin，2002, 25(2):188.
[11] Ramadas M, Paul W, Dileep KJ, et a1. Lipoinsulin encapsulated alginatechitosan capsules：intestinal delivery in diabetic rats[J]. Journal of microencapsulation，2000, 17(4):405.
[12]  鄭鐵生，王亞娜，宗愛(ài)萍.龍蝦殼聚糖干預后糖尿病小鼠血糖和糖耐量的變化[J].中國臨床康復, 2006, 10(31):67-69.
[13] 吳勇，歐陽(yáng)靜萍，涂淑珍，等.黃芪多糖對糖尿病大鼠微血管病變的作用及機制的研究[J].湖北中醫學(xué)院學(xué)報,2001，3(3):16.
[14] M iura T , Usami M，Tsuura Y， et a1. Hypoglycemic and hypolipidemic effect of chitosan in normal and neonatal streptozotocininduced diabetic mice[J]. Biol Pharm Bull, 1995, 18:1623-1625.
[15] Kondo Y，Nakatani A，Hayashi K，et a1. Low molecular weight chitosan prevents the progression of low dose streptozotocininduced slowly progressive diabetes mellitus in mice[J]. Boil Pharm Bul1, 2000, 23:1458-1464.
[16] Derek E, Woodgate, Msc，et a1. Effects of a StimulantFree Dietary Supplementon Body Weight and Fat Loss in Obese Adults: A SixWeek Exploratory Study [J]. Current Therapeutic Research，2003, 64(4):248.
[17] Bendhack LM，Peiro C. Functional study of the [Ca2+], Signling pathway in aortas of LNAMIJhypertensive rat [J]. Phannacolgy, 2004, 70(3):160-168.
[18] 楊銘鐸，劉浩宇，王禾，等.殼聚糖抑脂作用的研究[J].營(yíng)養學(xué)報，2002, 24:53-57.
[19] Qi XH. Therapeutic effect and mechanisms of ehitosan compound on rats of experimental fatty liver[J]. Pharmacology，2004，2(5)：285-287.
[20] 王淑玲,黃金華.殼聚糖對2型糖尿病模型大鼠血糖、血脂、膽固醇含量的影響[J].現代中西醫結合雜志,2007, 16(6):737-739.
[21] Ramads M, Paul W, Dileep KJ, et a1. Lipoinsulin encapsulate chitosan capsules：intestinal deliveryin diabetic rats[J]. Journal of microencapsulation. 2000, 17(40)：405.
[22] 林友文，林青，鄭景峰，等.殼聚糖、羧甲基殼聚糖的降脂及抗氧化作用[J].中國海洋藥物，2003, 22:16-19.
[23] Tai TS，Sheu WHH，Lee WJ，et a1. Effect on chitosan on plasma lipoprotein concentrations in type 2 diabetic subjects with hypercholesterolemia[J]. Diabetes Care，2000, 23(11):1703-1704.
[24] 李明春，辛梅華,王瓊等.殼聚糖膜及其改性膜的藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究[J].生物醫學(xué)工程學(xué)雜志.2001，18(1):154.
[25] Wu ZH，Ping QN，Wei Y，et a1. Hypoglycemic efficacy of chitosancoated insulin liposomes after oral administration in mice[J]. Acta Pharmacol Sin，2004, 25(7):966-972.
[26] 吳正紅，平其能，魏毅，等.殼聚糖包覆胰島素脂質(zhì)體處方與工藝優(yōu)化[J].中國醫藥工業(yè)雜志，2003, 34(2):76-80.
[27] 黃慧,田浩明,李雄偉,等.殼聚糖胰島素微球在糖尿病大鼠中的降糖作用研究[J].生物醫學(xué)工程學(xué)雜志，2001, 18(3):425-428.
[28] Zengshuan Ma，Tit Meng Lim，LeYong Lim. Pharmacological activity of peroral chitosaninsulin nanoparticles in diabetic rats[J]. Inter J Pharmaceutics，2005, 293:271-280.
[29]   樓文暉，秦新裕，吳肇光.海藻酸-殼聚糖-聚乙烯乙二醇微囊化異種胰島移植治療小鼠糖尿病[J].中華實(shí)驗外科雜志，2001,18(6):548-550.
[30] KopingHoggard M，Tubulekas I，Guan H，et a1. chitosan as a nonviral gene delivery system：structureproperty relationships and characteristics compared with polyethylenimine in vitro and after lung administration in vivo[J]. Gene Therapy，2001, 8(14):1108.
[31] Mao HQ，Roy K，Jane K A，et a1. chitosanDNA hanoparticles as gene carriers: synthesis，characterization and transfection efficiency[J]. Journal of Controlled Realse，2001, 70(3):399.
[32] 沈亞非，郭青云，徐焱成，等.殼聚糖介導人胰島素基因在糖尿病鼠體內外表達的研究[J].醫學(xué)新知雜志，2005, 15(2):42-44.
[33] 牛力，徐焱成，郭敏.人胰島素基因在糖尿病大鼠體內的表達[J].公共衛生與預防醫學(xué),2005,16(3):17-19.
[34] Ito Mikio，Hamaishi Kanoko，Hayashi Koji，et a1. Antidiabetic effect promoter for promoting antidiabetie effect of insulin formulation and for treating hyperglycemia，contains oral composition containing low molecular chitosan and/or their salts as active ingredient[P]. JP，2004067575-A, 2002.8.
[35] 閻春玲，劉萬(wàn)順，劉兵.低分子水溶性殼聚糖對糖尿病小鼠血糖的影響[J].青島大學(xué)醫學(xué)院學(xué)報,2006,42(6):352-353.
[36] 任林，李邦良，高仕英，等.甲殼低聚糖對糖尿病小鼠血糖和腸道菌群的影響[J].中國生化藥物的雜志，2001，22(5)：227.
[37] Hayashi K，Ito M . Antidiabetic action of low molecular weight chitosan in genetically obese diabetic KKAy mice[J]. Boil Pharm Bull，2002, 25:188-192.
[38] 方敏，曹朝暉，李邦良.甲殼素及其衍生物對糖尿病的作用[J].胰腺病學(xué), 2005, 5(4):255-256.
[39] 喬新惠，宋嵐，李邦良，等.甲殼低聚糖對非肥胖性糖尿病小鼠胰島細胞生長(cháng)及胰島素分泌量的影響[J].醫學(xué)臨床研究，2003，20：259-260.
[40] 尤行宏，吳勇，李美平，等.低分子殼聚糖對實(shí)驗性糖尿病大鼠血糖的調節作用[J].湖北中醫學(xué)院學(xué)報, 2005, 7(1):18-20.
[41] Bing Liu, WanShun Liu, BaoQin Han, et al. Antidiabetic effects of Chitooligosaccharides on pancreatic islet cells in streptozotocininduced diabetic rats[J]. World J Gastroenterol, 2007, 13(5):725-731.
[42] 尤行宏，吳勇，彭圓，等.低分子殼聚糖對糖尿病大鼠血糖、血脂含量的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2005, 25(5):541-543.
[43] Lee HW， Park YS，Choi JW，et a1. Antidiabetic effects of chitosan oligosaccharides in neonatal streptozotocin induced nonisulindependent diabetes mellitus in rats[J].Boil Pharm Bull，2003，26：1100-1103.
[44] 劉冰，劉萬(wàn)順，韓寶芹，等.殼寡糖及其衍生物對實(shí)驗性糖尿病大鼠調節血脂和抗氧化作用[J].山東大學(xué)學(xué)報(理學(xué)版)，2006, 41(4):158-163.