宋方方 胡亞飛 賈文波 林杰 姚平 孫秀發(fā) 劉烈剛

 

（華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院公共衛生學(xué)院營(yíng)養與食品衛生學(xué)系，湖北武漢，430030）

 

摘要：目的描述前期糖尿病各亞組和新發(fā)T2DM人群中代謝綜合癥（MS）的現況，并探討MS發(fā)生的可能發(fā)病機制，為采取針對性的預防措施提供理論基礎。方法研究對象按照ADA糖尿病診斷標準分為NGT：正常糖耐量組；IIFG：?jiǎn)为毧崭寡鞘軗p組；IIGT：?jiǎn)为毺悄土慨惓＝M；IFG&IGT：合并糖耐量異常組；NewT2DM：新診斷2型糖尿病組。分析組間MS患病率和MS組分數目的差別，以及各組胰島素抵抗、氧化應激和抗氧化能力、內皮功能損傷相關(guān)因子的差異。結果從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT組，（1）年齡標化后的MS患病率分別為男性6.2%，28.4%，41.3%，56.2%和68.8%，女性7.6%，23.9%，34.8%，45.9%和60.7%。IFG組的MS患病率明顯高于NGT組(P＜0.05)。患有IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的男性MS的發(fā)病率明顯高于女性(P＜0.05)。（2）具有≤1個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重明顯減小，而≥2個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重明顯增加，特別是≥4個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重增加的特別明顯。（3）空腹胰島素、HOMA IR不斷升高，而HOMA βcell不斷降低（P＜0.05），NewT2DM組空腹胰島素、HOMA IR稍高于IFG&IGT組，HOMA βcell稍低于IFG&IGT組，差異沒(méi)有統計學(xué)意義。（4）血漿MDA水平不斷增加，TAOC濃度不斷減少，IIFG組和IIGT組兩組之間差異沒(méi)有統計學(xué)意義（P＝0.089，P＝0.069），其余各組差異均有顯著(zhù)性（P＜0.05）。（5）血漿NO和NOS水平不斷增加，除IIFG組和IIGT組NO和IIGT和IFG&IGT兩組NOS差異沒(méi)有統計學(xué)意義外（P＝0.0698，P＝0.105），其余各組NO和NOS水平差異均有顯著(zhù)性（P＜0.05）。logistic回歸分析方法篩查MS危險因素：HOMAIR（P＝0.006），氧化應激MDA（P=0.029），TAOC（P＝0.041），內皮功能損傷相關(guān)參數NO（P＝0.030）和NOS（P＝0.03）納入了模型。結論前期糖尿病各亞組在糖尿病的發(fā)生過(guò)程中都具有非常重要的意義，即使單純的IFG也應當引起足夠的重視。從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，MS患病率不斷增加，男性MS患病率高于女性，且代謝組分數目不斷增加；胰島素抵抗是MS的重要發(fā)病機制之一，氧化應激增加，抗氧化能力減弱，以及內皮功能受損也可能參與其中。對高危人群采取相應的干預措施，可能更有效的預防MS、T2DM和CVD的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；代謝綜合征；前期糖尿病；胰島素抵抗；氧化應激；內皮功能損傷

 

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，晚期各種大小血管并發(fā)癥是其主要的死亡原因，大約50-70%的T2DM患者死于心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）。T2DM發(fā)病進(jìn)程緩慢，目前認為前期糖尿病是發(fā)展成為T(mén)2DM的一個(gè)重要的危險階段，包括空腹血糖受損（impaired glucose tolerance，IFG）和糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）[1]，即使在這個(gè)階段也可以發(fā)生大血管病變，這就不能用簡(jiǎn)單的血糖升高或糖耐量異常來(lái)解釋?zhuān)谑菍W(xué)者們提出代謝綜合征（metabolic syndrome， MS）可能是IGT、T2DM和CVD發(fā)病和進(jìn)展的共同病理生理學(xué)機制。MS是集腹部肥胖、高血糖、高血壓和脂質(zhì)代謝異常等多種危險因子于一身的癥候群。大量研究表明MS患者發(fā)生T2DM和CVD的危險性顯著(zhù)高于非MS患者[2-5]。因此分析評估這些特殊人群中的代謝綜合征及其可能的發(fā)病機制，對早期預防和延緩糖尿病和心血管疾病，具有重要的意義。

 

1對象與方法

1.1 對象與分組

研究對象均來(lái)自于附屬同濟醫院內分泌科住院及門(mén)診病人和體檢正常個(gè)體，根據美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）標準及OGTT2h結果[6]（表1），將研究對象分成五組，正常對照組（NGT，normal glucose tolerance）（年齡、性別與T2DM相匹配，經(jīng)全面體檢除外心、腦、腎及內分泌等疾病的健康人）；單獨空腹血糖受損組（IIFG，isolated impaired fasting glucose）；單獨糖耐量異常組（IIGT，isolated impaired glucose tolerance）；復合糖耐量異常組（IFG&IGT）；新診斷2型糖尿病組(NewT2DM newlydiagnosed type 2 diabetes)。

 

表1調查對象的分組標準

1.2 MS定義

本研究采用IDF的MS定義[8]，是因為IDF定義：(1)建立了一個(gè)統一的定義，使來(lái)自不同人種和國家的人群研究能夠相互比較;(2)定義要求簡(jiǎn)單實(shí)用，能夠幫助臨床醫師通過(guò)日常臨床檢測識別MS個(gè)體;(3)能夠反映并預報心血管風(fēng)險;(4)能夠反映MS的主要潛在病因。

國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）(2005年)MS定義：這一標準強調中心性肥胖的重要性(以腰圍進(jìn)行判斷，切點(diǎn)因種族而非居住地而異，中國為男性≥90cm，女性≥80cm。)，合并以下4項指標中任2項：①TG＞1.7mmol/L，或已接受相應治療；②HDL男性＜0.9mmol/L，女性＜1.1mmol/L，或已接受相應治療；③血壓≥130/85mmHg，或已接受相應治療或此前已診斷高血壓；④血糖≥5.6mmol/L，或已接受相應治療或此前已診斷T2DM。

 

1.3 主要試劑和儀器

丙二醛（MDA)、總抗氧化能力(TAOC)、一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶（NOS）試劑盒(南京建成生物工程研究所)；血糖(FPG)、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHO）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司）；血漿胰島素（FPI）放射免疫分析試劑盒（北京科美東雅生物技術(shù)有限公司，靈敏度為1.5μIU/ml；精密度為批內變異系數＜8.1%，批間變異系數＜10%)。Elx800酶標儀（美國B(niǎo)ioTek公司）、ACTO1半自動(dòng)生化分析儀（意大利）。

 

1.4 測定指標和方法

1.4.1 一般情況及人體測量學(xué)指標

所有研究對象均詳細詢(xún)問(wèn)吸煙史，吸煙定義為吸煙量≥1支/天[7]，并且連續吸煙≥1年。

體重和身高用標準方法測量，測量時(shí)要求研究對象身著(zhù)輕裝并脫鞋。體質(zhì)指數（BMI）通過(guò)體重（kg）除以身高的平方（m2）計算得到。

腰圍（WC）測量：統一由1名經(jīng)過(guò)培訓的醫生完成。上午空腹12h以上，讓受試者直立，兩腳自然分開(kāi)，用一根沒(méi)有彈性、最小刻度為1mm的軟尺放在腋中線(xiàn)髂骨上緣與第十二肋骨下緣連線(xiàn)的中點(diǎn)(通常是腰部的天然最窄部位)，沿水平方向圍繞腹部1周，在正常呼氣末測量腰圍的長(cháng)度，讀數準確至1mm。

血壓測量：坐位休息半小時(shí)后，采用汞柱式血壓計測量（1mmHg=0.133kPa），重復2次，取平均值。

1.4.2 血樣的收集及指標測定

受試者均禁食10～12h后，抽取空腹全血5ml，通過(guò)Ficoll密度梯度離心法分離血漿和紅細胞。FPG、CHO、HDL和LDL用酶法測定。MDA：硫代巴比妥酸（TBA）比色法。TAOC:Fe3＋/Fe2＋還原法。NO:亞硝酸鹽還原法。NOS：化學(xué)比色法。FPI：放射免疫法。胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）采用穩態(tài)模式評估法（Homeostasis Model Assessment， HOMA）計算:HOMAIR=空腹胰島素（μU/ml）×空腹血糖（mmol/L）/22.5；β細胞功能用HOMA平衡模式計算：HOMAβcell=20×空腹胰島素（μU/ml）/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]。

 

1.5 統計學(xué)處理

所有數據均在SPSS11.5中進(jìn)行統計分析。計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，計數資料比較采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗和方差分析（ANOVA）比較。Logistic回歸分析篩查MS危險因素。P＜0.05表示差異具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。

 

2結果

2.1 一般情況

此次研究共有1014個(gè)研究對象，年齡25～60歲，其中男性520人，占51.28%，女性494人，占48.72%。

各組平均年齡，男性NGT組42.65±7.81年，IIFG組41.83±6.59年，IIFG組44.74±8.22年，IFG & IGT組45.78±6.46年，NewT2DM組49.22±10.42年；女性NGT組41.77±6.17年，IIFG組42.64±6.58年，IIGT組45.89±7.24年，IFG & IGT組46.17±9.33年，NewT2DM組50.35±9.98年。其中，男性IFG & IGT組平均年齡高于IIFG組，差異有顯著(zhù)性意義（P＜0.05），NewT2DM組平均年齡均高于其他各組，包括NGT組、IIFG組、IIGT組和IFG & IGT組，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）；女性IIGT組、IFG & IGT組平均年齡均高于NGT組和IIFG組，NewT2DM組平均年齡均高于其他各組，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）。以10歲為一個(gè)年齡段比較不同組別是否存在年齡構成比差異。結果顯示，男性和女性NewT2DM組年齡＞45的個(gè)體所占的比重均明顯高于其他各組，差異有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）。所有組別符合吸煙標準的男性個(gè)體明顯多于女性，差異有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 MS特征

男性和女性各組代謝特征分別見(jiàn)表3a，3b。無(wú)論是在男性還是女性，NewT2DM組和NGT，IIFG組，IIGT組和IFG & IGT組相比，BMI、WC、TG、TC、LDL、SBP、DBP、FPG和P2hPG均高于其余各組，而HDL則低于其余各組，差異具有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）。IFG & IGT組，TG、TC、LDL、HDL、SBP和DBP高于NGT、IIFG組和IIGT組，而HDL則低于這三組（P＜0.05），BMI、WC、FPG和P2hPG與IGT組沒(méi)有差異。IIFG組和IIGT組之間也存在差別，男性IIGT組具有較高的WC，TC，LDL，SBP，DBP、P2hPG和較低的HDL，FPG，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）。男性IIFG組BMI、WC、SBP、FPG和P2hPG均顯著(zhù)高于男性NGT組（P＜0.05）；女性IIFG組WC、SBP、DBP、FPG和P2hPG均顯著(zhù)高于女性NGT組（P＜0.05）。因此，在男女兩性中，從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，都呈現了代謝狀態(tài)逐漸惡化的趨勢。此外，在每個(gè)組中都發(fā)現男性比女性更易于患肥胖（P＜0.05）。

Table 2General Characteristics of the Subjects

 

所有組中不同組分MS的構成比也具有顯著(zhù)的差別。不管是何種性別，從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，具有≤1個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重明顯減小，而≥2個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重明顯增加，特別是≥4個(gè)MS組分的個(gè)體占的比重增加特別明顯。此外，MS發(fā)病率還具有性別差異。我們發(fā)現IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的男性個(gè)體MS的發(fā)病率明顯高于IIGT或IFG & IGT或NewT2DM的女性，差異有顯著(zhù)性意義(P＜0.05)。

2.4 胰島素抵抗及βcell功能評價(jià)

從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT組，空腹胰島素、HOMA IR不斷升高，而HOMA βcell不斷降低，各組之間均有顯著(zhù)性差異（P＜0.05），NewT2DM組雖然空腹胰島素、HOMA IR稍高于IFG&IGT組，HOMA βcell稍低于IFG&IGT組，但是差異沒(méi)有統計學(xué)意義（表5）。

 

 

Table 4The Ageadjusted Prevalence of MS Based on the IDF Working Definition

and Number of MS Components

Table 5Insulin Resistance and βcell Function(x-± s)

 

 

2.5 氧化應激和抗氧化水平

與NGT組相比，IIFG組和IIGT組的血漿MDA水平增加，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05），IIFG組和IIGT組兩組之間差異沒(méi)有統計學(xué)意義（P＝0.089）。IFG&IGT組血漿MDA水平高于NGT組，IIFG組和IIGT組，低于NewT2DM組，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）（表6）。

NewT2DM組血漿TAOC濃度相對于其余各組明顯下降，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05）。IFG&IGT組血漿TAOC水平高于NGT組，IIFG組和IIGT組，低于NewT2DM組，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05）。與NGT組相比，IIFG組和IIGT組的血漿TAOC水平增加，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05），IIFG組和IIGT組兩組之間差異沒(méi)有統計學(xué)意義（P＝0.069）（表6）。

 

 

Table 6Oxidative Stress and Antioxidant Defense System (x-± s)

2.6 內皮功能損傷相關(guān)指標

與NGT組相比，IIFG組和IIGT組的血漿NO水平增加，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05）。IFG&IGT組血漿NO水平高于NGT組和IIFG組，低于NewT2DM組，差異均有顯著(zhù)性意義（P＜0.05），和IIGT組之間差異沒(méi)有統計學(xué)意義（P＝0.0698）。NewT2DM組的血漿NO水平高于其余各組，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05）（表7）。

Table 7Endothelial Dysfunction Related Parameters (x-± s)

I-IFG組的血漿NOS水平高于NGT組，差異有顯著(zhù)性（P＜0.05）。I-IGT組和IFG&IGT組血漿NOS水平比NGT組和I-IFG組高，但是低于NewT2DM組，差異有統計學(xué)意義（P＜0.05），但是I-GT和IFG&IGT兩組之間沒(méi)有顯著(zhù)性差異（P＝0.105）。New-T2DM組的血漿NOS水平相對于其余各組明顯上升，具有顯著(zhù)性差異（P＜0.05）（表7）。

 

2.7 Logistic回歸分析篩查MS危險因素

我們用logistic回歸分析方法篩檢了所有相關(guān)的參數。結果顯示，HOMAIR（P＝0.006），氧化應激MDA（P=0.029），TAOC（P＝0.041），內皮功能損傷相關(guān)參數NO（P＝0.030）和NOS（P＝0.03）納入了模型（表8）。

Table 8Logistic Regression Analysis for T2DM High Risk Group

 

3討論

本研究的重點(diǎn)人群為前期糖尿病和新診斷T2DM（NewT2DM）患者。這是因為處于這兩個(gè)特殊階段的群體數量非常龐大。一般人群中前期糖尿病患病率大約為3%~10%。1994年全國24萬(wàn)成人DM調查中已知DM者僅占29.67%，NewDM者為70.33%[9]。2001年上海市市區9376成人中DM患病率調查研究顯示NewDM病人占45.32%[10]。多數DM病人早期可無(wú)明顯的癥狀，由于沒(méi)有得到及時(shí)的診斷和治療而延誤了最佳時(shí)機，導致病程的不段發(fā)展，因此了解前期糖尿病和NewT2DM個(gè)體內的代謝狀況對于預防DM及CVD等慢性病具有非常重要的作用。

大量流行病學(xué)證據表明即使在正常糖耐量人群中也存在代謝綜合征，而且隨著(zhù)糖尿病病程的加重，代謝綜合征的發(fā)病率迅速增加，且呈遞增趨勢，此外，還存在一定的性別差異。Isomaa等人[11]研究發(fā)現MS（WHO定義）的發(fā)病率在NGT組中男性為15%，女性為10%，糖耐量減低組中男性為64%，女性為42%（P＜0.05），2型糖尿病組中男性84%，女性為78%。本次研究發(fā)現IDF定義的MS發(fā)病率在NGT，IIFG，IIGT，IFG&IGT和NewT2DM各組中分別為男性6.2%，28.4%，41.3%，56.2%，68.8%；女性7.6%，23.9%，34.8%，45.9%，60.7%。盡管采用不同的定義計算的MS發(fā)病率不完全一致，但是從NGT→PreDM→NewT2DM，MS發(fā)病率不斷增加的趨勢是一致的，而且男性前期糖尿病患者和NewT2DM組的MS發(fā)病率普遍高于女性。

本研究還發(fā)現，從NGT→IIFG→IIGT→IFG&IGT→NewT2DM，代謝組分數目不斷增加。美國ARIC[12]研究人群MS患病率及其對心血管疾病發(fā)生率及病死率影響的研究結果顯示，組成MS的各因子數量與冠心病發(fā)生率和各死因總死亡率之間存在著(zhù)劑量-效應關(guān)系。MS組成因子個(gè)數與危險性之間的線(xiàn)性關(guān)系有助于指導對MS患者的進(jìn)行危險分層，以制定不同的治療方案。

對于前期糖尿病，IIFG組和IIGT組的MS狀態(tài)介于NGT組和IFG&IGT組之間[13]。與本研究結果一致。我們的研究進(jìn)一步發(fā)現IIFG組和IIGT組的MS狀態(tài)也存在顯著(zhù)性差異。然而，其他的幾項研究如the Telde Study[13] and the Kinmen Study[14]卻顯示上述兩組之間沒(méi)有顯著(zhù)性差異。臨床上，一直以來(lái)，由于IIFG個(gè)體MS患病率低以及與心血管疾病危險度升高關(guān)聯(lián)不明顯而經(jīng)常被忽視。此次研究發(fā)現IIFG個(gè)體已經(jīng)呈現了明顯的代謝異常，應當引起足夠的重視，以期防患于未然，避免DM和CVD的發(fā)生。

流行病學(xué)研究結果顯示，MS的各種成分之間并非互相獨立的而是彼此相關(guān)的，它們均與高胰島素血癥、空腹高胰島素水平間存在一定的關(guān)系。雖然胰島素濃度與冠心病不呈線(xiàn)性關(guān)系，但在校正其它危險因素后，高胰島素血癥仍然與冠心病相關(guān)。IR可能是心血管疾病和冠心病發(fā)生的一個(gè)重要的危險因素。

本研究表明，在IFG或IGT狀態(tài)下已經(jīng)存在明顯的IR，并且隨著(zhù)病程發(fā)展，IR不斷加重。胰島素抵抗（IR）被認為是代謝綜合征、糖尿病和心血管疾病的共同病理生理特征。IR往往會(huì )導致高胰島素血癥，這是機體為了維持空腹血糖或糖耐量正常、降低血游離脂肪酸和降低肝糖輸出的代償反應。當機體不能代償胰島素抵抗所造成的血糖升高時(shí)，血糖將持續高出正常范圍，最終導致糖尿病的發(fā)生。IR產(chǎn)生CVD的發(fā)病機制可能是內皮細胞破壞、動(dòng)脈平滑肌細胞增殖和抗氧化作用失調[15]。本研究發(fā)現在前期糖尿病和NewT2DM中，體內氧化應激增強，抗氧化能力減弱，內皮功能損傷相關(guān)因子NO和NOS水平均升高，與Caglayan等人的研究結果相似[15]。此外，我們還發(fā)現，HOMA IR和BMI、WC、SBP、DBP、FPG、P2hPG、TG、LDL、MDA、NO和NOS存在正相關(guān)，與HDL和TAOC存在負相關(guān)，并且HOMAIR，氧化應激MDA，TAOC，內皮功能損傷相關(guān)參數NO和NOS是MS的危險因素，提示IR可能是MS發(fā)生的主導因素，而氧化應激增加，抗氧化能力減弱和內皮功能損傷也發(fā)揮了一定的作用。此外，有證據表明[16]，IR能使血栓素A2、凝血因子Ⅰ和凝血因子Ⅶ的含量增加，血小板活動(dòng)加劇，致使血液流變學(xué)發(fā)生改變。最近越來(lái)越多的研究表明[16，17]，CRP升高的MS患者CVD的發(fā)生率明顯增高，提示炎性因素也可能具有非常重要的作用。因此，MS、T2DM和CVD相互之間的作用機制將有待于進(jìn)一步探索。

本次研究初步表明我國成年人中有相當比例的個(gè)體患有MS，MS和/或前期糖尿病患者是T2MD和CVD發(fā)生的高危人群，應當早期進(jìn)行生活方式干預或藥物干預治療，預防和延緩T2DM和CVD的發(fā)生。

 

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