李智文 劉建蒙 李竹

 

(北京大學(xué)醫學(xué)部生育健康研究所,北京,100083)

 

 

 

 

 

摘要：孕婦肥胖不僅導致產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生的危險性大大增加，還對胎兒的健康產(chǎn)生不良影響。上世紀90年代之后，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探討婦女肥胖與各種出生缺陷的關(guān)系。本文就母親肥胖與子代出生缺陷的研究證據進(jìn)行綜述。大量的研究證據表明，婦女孕前肥胖是子代發(fā)生神經(jīng)管畸形，特別是脊柱裂的一個(gè)較為肯定的危險因素。肥胖婦女生育神經(jīng)管畸形的危險性要較正常婦女增加2倍左右。此外，婦女肥胖還可能與先天性心臟病、唇腭裂、臍膨出等畸形的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，但證據尚不充分。肥胖導致出生缺陷的機理可能涉及：葉酸或其它營(yíng)養素攝入不足，葉酸代謝異常，其高血糖、高胰島素、高甘油三酯、高尿酸、高內源性雌激素水平等代謝異常，節食和減肥等行為改變等方面。現有的肥胖與出生缺陷的研究，主要通過(guò)婦女回憶或自己報告的形式獲取懷孕前后的體重，存在信息偏倚，因此未來(lái)大規模的前瞻性隨訪(fǎng)研究是進(jìn)一步驗證這一病因關(guān)聯(lián)最理想的方法。

關(guān)鍵詞：孕婦肥胖;出生缺陷;代謝異常;神經(jīng)管畸形

 

 

社會(huì )經(jīng)濟和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展極大地改變了人類(lèi)的生活方式和飲食結構，與之相關(guān)聯(lián)的不良后果之一是肥胖患病率顯著(zhù)上升。美國1991肥胖發(fā)生率為12%，到2000年上升至19.8%[1]。1993年英國女性肥胖率為16.4％，到2004年上升至23.8％；男性從13.2％上升到23.6％[2]。我國營(yíng)養調查數據顯示，1992年全人群肥胖患病率為3.3％，到2002年上升至5.6％，10年間上升了80.6%[3]。雖然我國肥胖患病率與發(fā)達國家相比還處于較低水平，但上升趨勢非常顯著(zhù)。由于我國經(jīng)濟發(fā)展迅速而居民的的預防意識相對滯后，肥胖有可能以更快的速度在我國流行。

 

 

 

 

肥胖是高血壓、冠心病、糖尿病等許多慢性疾病的主要危險因素，孕婦肥胖不僅增加產(chǎn)科并發(fā)癥的危險性，還影響胎兒健康。自20世紀末以來(lái)，婦女肥胖與子代出生缺陷的關(guān)系受到了廣泛的關(guān)注。本文就婦女肥胖與子代出生缺陷的研究證據進(jìn)行綜述。

1 婦女肥胖與出生缺陷關(guān)系的流

行病學(xué)研究

婦女肥胖與出生缺陷關(guān)系的研究可以追溯到20世紀六十年代。1969年，Richards在英國南威爾士回顧調查了833名出生缺陷兒，發(fā)現生育無(wú)腦兒的婦女的平均體重顯著(zhù)大于對照組[4]。之后，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探討婦女肥胖與各種出生缺陷的關(guān)系，其中研究較多的是神經(jīng)管畸形、先天性心臟病和唇腭裂。

1.1 神經(jīng)管畸形

婦女肥胖與神經(jīng)管畸形（Neural tube defects, NTDs）關(guān)系的研究開(kāi)展得最早，也最多。早期的研究主要通過(guò)比較患兒與對照母親的平均體重的差別，來(lái)推斷婦女肥胖與NTDs的關(guān)系[4-7]。除了Richards的研究外，其它研究未發(fā)現患兒母親平均體重顯著(zhù)高于對照組。Haddow等據此認為，母親體重與子代NTDs發(fā)生的危險性沒(méi)有關(guān)聯(lián)[8]。Werler等認為，肥胖是極端體重值，在人群中所占比例較少，如果其導致NTDs的效應不是特別強，通過(guò)比較兩組婦女平均體重來(lái)觀(guān)察其效應的研究方法的靈敏度較低[9]。

1994年，Waller等首次采用病例對照研究的方法，分析了婦女肥胖與NTDs的關(guān)系[10]，研究包括499個(gè)NTDs病例和534個(gè)正常對照。結果發(fā)現在調整了婦女年齡、民族、文化程度和家庭收入的效應后，體重指數（BMI）≥31的肥胖婦女生育NTDs患兒的危險性是一般體重婦女（BMI=19-27）的1.8倍。其中，肥胖與脊柱裂的關(guān)聯(lián)強度為最大，相對危險度為2.6(95％CI:1.5-4.5)，而肥胖與無(wú)腦兒和腦膨出未見(jiàn)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。而后又有7項病例對照研究對這一關(guān)系進(jìn)行了探討，并全部得到了二者有關(guān)聯(lián)的研究結果，聯(lián)系強度(OR)在1.35-2.7之間（表1）[1][9-15]。其中有5項研究也顯示肥胖與脊柱裂關(guān)聯(lián)強度較大，而與無(wú)腦兒和腦膨出關(guān)聯(lián)性較弱或不顯著(zhù)[1][10][12][13][15]。Feldman等認為，病例對照研究可能存在一定的偏倚。首先，婦女懷孕前后的體重是分娩之后產(chǎn)婦自己報告的，無(wú)疑暴露錯分（信息偏倚）是不可避免的；此外，一些研究中對照的選擇也可能存在選擇偏倚[16]。

鑒于病例對照研究的局限性，Feldman、Moore和Ray等分別于1999年、2000年和2005年實(shí)施了三項群組研究[16-18]。結果是一項支持，兩項不支持婦女肥胖與子代NTDs顯著(zhù)關(guān)聯(lián)的結論。Feldman等（1999）隨訪(fǎng)了72915名產(chǎn)前生化篩查時(shí)記錄了體重的美國婦女的妊娠結局，按照多個(gè)肥胖切點(diǎn)（cut point），即＞81.6，＞90.7，＞99.8進(jìn)行了分析。三種切點(diǎn)對應的肥胖組和非肥胖組婦女NTDs出生患病率分別為1.37‰和1.10‰,1.52‰和1.05‰，1.69‰和1.06‰。盡管三種切點(diǎn)肥胖組NTDs出生患病率高于非肥胖組，但差異均無(wú)顯著(zhù)性，把握度分別為0.81，0.99和1[16]。Moore等隨訪(fǎng)了24,559名參加孕中期甲胎蛋白篩查的婦女，在孕15～20周電話(huà)調查了婦女身高、孕前體重等，并通過(guò)郵寄問(wèn)卷給產(chǎn)科醫生或孕婦本人以獲取有關(guān)妊娠結局的信息。結果表明，BMI＜25,25-＜28和≥28三組婦女NTDs的出生患病率分別為0.23％，0.09％，0.15％，無(wú)顯著(zhù)差異[17]。Ray等調查了420,362名孕15～20周產(chǎn)前篩查的加拿大婦女，詢(xún)問(wèn)獲得篩查時(shí)體重，通過(guò)與超聲診斷、胎兒尸檢或分娩記錄等數據庫關(guān)聯(lián)獲得胎兒結局變量。結果發(fā)現婦女生育NTDs的危險性隨著(zhù)婦女體重的升高而增加，孕期體重＞73.6kg的婦女生育NTDs的危險性是其它婦女的2.6(1.8-4.0)倍[18]。

上述三項研究有一定的局限性。Feldman的研究沒(méi)有給出測量婦女體重時(shí)的孕周資料，Ray的研究采用的是孕中期體重，懷孕后婦女體重的增值可能會(huì )帶來(lái)偏倚。另外，這兩項研究都是以體重，而不是以BMI衡量婦女的肥胖，因此很難準確反應婦女的肥胖情況。Moore的研究中有關(guān)孕前體重和身高的信息均來(lái)自婦女的自我報告，可能存在信息偏倚。

盡管各研究均存在不足，但綜合目前研究結果認為，婦女肥胖增加生育NTDs，特別是脊柱裂患兒的危險性。理由如下：（1）迄今為止絕大多數研究的結果肯定這一關(guān)聯(lián)。（2）規模最大的兩項研究支持這一關(guān)聯(lián)：一項為Kallen等實(shí)施的樣本量近12萬(wàn)婦女的病例對照研究；一項為Ray等實(shí)施的包括42萬(wàn)婦女的群組研究[13][18]。

 

 

 

婦女肥胖與先天性心臟病(Congenital heart defects, CHD)關(guān)系的研究也較多。1994年以來(lái)，有7項病例對照研究和1項群組研究探討了這一關(guān)系（表2），但由于各研究中先心病的種類(lèi)及分組不同，研究結果難以互相比較。Waller等(1994)發(fā)現，肥胖婦女生育大血管畸形(great vessels)的危險性是一般婦女的6.2倍，而與其它類(lèi)型的CHD發(fā)生無(wú)關(guān)[10]。QueisserLuft等（1998）發(fā)現，婦女肥胖與子代動(dòng)脈干畸形（truncus arteriosus）和大動(dòng)脈易位（transposition great arteries）顯著(zhù)相關(guān)，而與其它心血管系統畸形無(wú)關(guān)[19]。Watkins等兩項研究（2001，2003）均發(fā)現，婦女肥胖與子代CHD的發(fā)生有關(guān)[1][20]。Mikhail等（2002）研究發(fā)現，肥胖可使美國黑人CHD發(fā)生的危險性顯著(zhù)增加6.5倍[21]。而Shaw等（1999）認為婦女肥胖與子代球干缺陷（conotruncal defects）無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)[22]。Moore等（2000）實(shí)施的群組研究，未發(fā)現婦女肥胖與子代全部或某種CHD的發(fā)生有關(guān)[17]。這些研究的樣本含量都很小，一些分類(lèi)分析只基于數例CHD，因此結果很不穩定。2003年，Cedergren等實(shí)施了迄今為止規模最大的研究，研究對象包括6801例各類(lèi)CHD病例和812457名正常對照。結果發(fā)現，肥胖婦女與子代CHD顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，但關(guān)聯(lián)的強度微弱，其OR值只有1.18，各種CHD的OR值均小于1.5[23]。

 

 

 

 

1.3

 

婦女肥胖與子代唇腭裂關(guān)系的研究有5項，結果很不一致（表3）。QueisserLuft等(1998)和Moore等(2000)的研究表明肥胖母親生育口面裂畸形的危險性增加2.8和3.0倍[17][19]。而Shaw等(2000)和Watkins等(2003)的研究，未發(fā)現任何類(lèi)型的唇腭裂或全部唇腭裂與婦女肥胖有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)[12][22]。最近，Cedergren等（2005）發(fā)表的一項包括1686名唇腭裂患兒和988171名正常對照的大樣本病例對照研究結果表明，婦女肥胖與子代唇腭裂發(fā)生有關(guān)，OR值為1.31[24]。

 

 

 

 

 

 

 

1.4 腹壁缺陷

Waller等(1994)研究發(fā)現，肥胖使子代發(fā)生腹壁缺陷的危險性增加2.5倍(95%CI:1.1～6.0)[10]。Watkin等(2003)報道肥胖與臍膨出有關(guān)（OR=3.3;95%CI: 1.0～10.3），而與腹裂畸形無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)[1]。Moore等研究顯示，肥胖婦女的子代腹裂畸形的患病率高于正常體重婦女的子代，但無(wú)統計顯著(zhù)差異[17]。

1.5 腦積水

Anderson等（2005）和Moore等（2000）的研究發(fā)現，婦女肥胖與子代原發(fā)性腦積水發(fā)生有關(guān)，兩項研究的危險度分別為2.7(95%CI:1.5～5.0)和3.69(95%CI:1.19～11.44)[15][17]。而Watkins等（2003）未發(fā)現二者有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)1.5(0.3～7.2)[1]。

1.6 肥胖與其它出生缺陷

除上述出生缺陷外，個(gè)別研究還提示肥胖可能與下列出生缺陷有關(guān)：其它中樞神經(jīng)系統畸形、眼畸形、泌尿生殖系統畸形、食道閉瑣、腸道畸形以及畸形足[10][17][19]。

2 肥胖導致出生缺陷機理研究

2.1 葉酸或其它營(yíng)養素攝入不足

肥胖婦女的某些飲食習慣可能與正常婦女不同，從而導致某些營(yíng)養素缺乏。一些研究發(fā)現，肥胖婦女對富含葉酸的水果和蔬菜的攝取量較正常體重的婦女為少，自覺(jué)服用葉酸或多種維生素增補劑的比例低于正常體重的婦女[10][25]。但也有的研究表明，肥胖婦女葉酸或多種維生素的攝取量與正常婦女相似[11][12]。

2.2 葉酸代謝異常

Mojtabai發(fā)現，肥胖婦女紅細胞葉酸水平與正常婦女相同，而血漿葉酸和血漿/紅細胞葉酸比顯著(zhù)低于正常婦女。據此推測，肥胖婦女可能葉酸代謝異常，從而導致生育NTDs的危險性增加，并建議肥胖婦女的每日葉酸增補劑量應比一般婦女增加350微克[26]。但Shaw等（1996）和Werler等（1996）發(fā)現，肥胖婦女增補葉酸后發(fā)生NTDs的危險性沒(méi)有顯著(zhù)下降。Shaw的研究發(fā)現，肥胖婦女增補葉酸后發(fā)生NTDs的危險性反而有增加的趨勢[9][12]。Ray等（2005）同樣發(fā)現，推行葉酸強化政策后肥胖婦女生育NTDs的危險性并沒(méi)有下降，反而有升高的趨勢[18]。

2.3 其它代謝異常

肥胖婦女子代出生缺陷的發(fā)生，可能與其高血糖、高胰島素、高甘油三酯、高尿酸、高內源性雌激素水平等代謝異常有關(guān)[14][15][17][27]。研究發(fā)現，母親妊娠糖尿病與出生缺陷顯著(zhù)相關(guān)。妊娠糖尿病的發(fā)生一般晚于出生缺陷發(fā)生的敏感期，而糖尿病不可能是某些出生缺陷的直接原因，但卻是肥胖婦女糖代謝異常的結果。

2.4 肥胖婦女某些行為改變

肥胖婦女最常見(jiàn)的行為改變可能是節食和減肥。Robert等（1995）發(fā)現，懷孕前后減肥可能增加NTDs或其它出生缺陷發(fā)生的可能性。因為，減肥可能會(huì )導致母體內酮和酸濃度升高而干擾胎兒神經(jīng)管的正常閉合[28]。Shaw等（1996）也發(fā)現，懷孕前后節食的肥胖婦女發(fā)生NTDs的危險性比未節食肥胖婦女高[12]。

 

 

 

 

3 總結和展望

現有研究證據表明，婦女孕前肥胖是子代發(fā)生NTDs，特別是脊柱裂的一個(gè)較為肯定的危險因素。此外，婦女肥胖還可能與先天性心臟病、唇腭裂、臍膨出等畸形的發(fā)生相關(guān)聯(lián)。現有的肥胖與出生缺陷的研究，主要通過(guò)婦女回憶或自己報告的形式獲取懷孕前后的體重，存在信息偏倚，因此未來(lái)大規模的前瞻性隨訪(fǎng)研究無(wú)疑是進(jìn)一步驗證這一病因關(guān)聯(lián)最理想的方法。在懷孕早期測定某些生物標志物（如葉酸水平、胰島素水平、血糖水平等）將有助于確定婦女肥胖導致的子代出生缺陷的機理。

盡管肥胖與出生缺陷的關(guān)系以及致病機理尚需進(jìn)一步研究，但現有證據提示我們應積極采取措施，使公眾了解婦女肥胖可能影響子代健康，并且為婦女提供正確的飲食營(yíng)養和運動(dòng)指導。肥胖婦女應定期進(jìn)行產(chǎn)前檢查，以便于了解胎兒的發(fā)育狀況，盡早發(fā)現出生缺陷或其它異常。由于過(guò)多的脂肪組織影響超聲診斷的準確性，因此肥胖婦女的超聲檢查一定要仔細，最好由經(jīng)驗豐富專(zhuān)家進(jìn)行檢查。此外，甲胎蛋白篩查可以彌補肥胖婦女超聲診斷的困難，有助于發(fā)現重大體表出生缺陷。

 

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