周祖釗 付錦艷

 

(石河子大學(xué)醫學(xué)院,新疆地方民族高發(fā)病實(shí)驗室,新疆石河子,832002）

 

 

關(guān)鍵詞：鐵蛋白；冠心病；鐵缺乏；代謝綜合癥

 

 

高鐵蛋白水平是否是心血管疾病的危險因子，是近年的研究熱點(diǎn)。早期即有動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)血漿高鐵水平可以損害心血管內皮細胞[1]，鐵的氧化作用（Haber-Weiss反應）在理論上也支持這一結論。然而，用多種流行病學(xué)方法的研究的結果，對于機體儲鐵水平增高是否是心急梗塞的危險因子？存在著(zhù)不同的結論。復習文獻后，我們試圖用“同源假說(shuō)”來(lái)解釋這一現象，現提出與同道討論。

1 對眾多文獻的研究結果分析

 

1.1 多數文獻的結果是：實(shí)驗組（心血管疾病）血清鐵蛋白明顯高于對照組，但排除了血脂、糖尿病、肥胖、ARP等危險因素后，鐵蛋白并非是心血管疾病的危險因素[2][3]；也有得出是危險因素的結論[4]。

 

1.2 對婦女絕經(jīng)前后的比較研究，顯示絕經(jīng)后組的鐵蛋白值顯著(zhù)高于絕經(jīng)前組，并具有統計學(xué)意義；在排除了其他危險因素后，高血紅素膳食依然是致冠心病的危險因素[5][6]。

 

 

1.3 高鐵蛋白多伴隨炎性標志物如ARP、ALT等增高；故，也有認為鐵蛋白也是急性反應性蛋白。而且是協(xié)同其他危險因素或加劇心血管損害的因素之一[7]。采用去鐵敏等螯合劑可減輕血管內皮組織的損害[8]。

根據上述結果，可認為：儲鐵水平增高與心血管疾病的危險存在相關(guān)；這種相關(guān)對于特定的群體是有因果聯(lián)系，但對于男性或整個(gè)人群來(lái)說(shuō)沒(méi)有因果聯(lián)系；由于鐵的氧化性質(zhì)，鐵蛋白與多種因素協(xié)同作用，共同構成致心血管病的危險因素。

 

2 同源假說(shuō)

體鐵儲備水平增高與心血管疾病的發(fā)生都與早些時(shí)侯的營(yíng)養素不足有關(guān)。原先處于營(yíng)養素低下的機體，增強了同化代謝的調控能力，形成了與此相適應的基因調控系統。當環(huán)境變遷，機體處于營(yíng)養素富足時(shí)，就會(huì )攝取得更多，以至易患代謝性疾病。其中鐵和蛋白、脂肪等營(yíng)養素缺乏若是同時(shí)或先后都曾發(fā)生，就會(huì )出現儲鐵富足伴患心血管疾病的結果。由于研究的對象差異，其中有的會(huì )有因果聯(lián)系，認為高鐵儲備是急性心梗的獨立危險因素；有的只是諧變關(guān)系，因而不支持“是獨立危險因子”的結論。

 

3 同源假說(shuō)的依據

3.1 Berker學(xué)說(shuō)

Barker首先報道孕婦營(yíng)養不良，子代成年后易患冠心病[9]；后被證明也是代謝綜合癥的潛在危險[10]。解釋這一機理有“代謝程序化”、“激素軸”等多種理論，但生命早期營(yíng)養不良與成年期的代謝性疾病相關(guān)，已被廣為接受。

3.2 孕期鐵缺乏十分普遍

Barker報道的資料中沒(méi)有涉及孕婦鐵營(yíng)養水平，但，應該說(shuō)，孕婦鐵缺乏是甚為普遍的問(wèn)題。依據WHO資料（2002）：全世界鐵缺乏人數20億；因鐵缺乏而死亡人數80萬(wàn)；25-30%的婦女，無(wú)鐵儲存；50%婦女，鐵儲備不足；發(fā)展中國家的兒童鐵缺乏甚為普遍。我國的調查資料：育齡婦女鐵缺乏達34.4%；孕婦鐵減少達42.08%；鐵缺乏達61.7%[11]。而且孕婦鐵缺乏致子代低出生體重、甚至兒童期血壓即增高、成年期患糖尿病、心血管疾病也不乏報道[12.13.14.15.]

3.3 兒童期缺鐵性貧血也很普遍

兒童患缺鐵性貧血也很多，尤其在發(fā)展中國家更甚。患者對鐵的吸收率增高。許多動(dòng)物實(shí)驗都證實(shí)，缺鐵大鼠給予富鐵飼養后，肝臟鐵含量顯著(zhù)高于對照組[16]；我們的實(shí)驗發(fā)現，大鼠生長(cháng)期缺鐵，不但鐵吸收率增加，后期體重也急劇增加，出現追趕生長(cháng)現象；成年期經(jīng)歷鐵營(yíng)養平衡后，再給于低鐵干預時(shí)，又呈現出比對照組較高的鐵吸收能力[17]；

3.4 絕經(jīng)婦女鐵蛋白顯著(zhù)增高

文獻報道絕經(jīng)的婦女，尤其是攝入瘦肉（血紅素）較多的人群，鐵蛋白增高與心血管疾病密切相關(guān)。此人群除了雌性激素、年齡發(fā)生變化外，更應考慮因周期性失血致鐵減少或缺乏，絕經(jīng)后轉為鐵吸收過(guò)多的可能。因為年齡增長(cháng)和雌性激素分泌減少都不是增加鐵的吸收率的因素。

3.5 飲食結構變化的影響

移居到墨爾本的希臘人，他們的飲食結構與原先有很大不同。希臘本土以谷類(lèi)食物為主，攝入肉類(lèi)較少，在墨爾本則相反；經(jīng)歷10年后，移居墨爾本的中、老年希臘人的高鐵儲備、免疫損傷、肥胖的發(fā)生率顯著(zhù)高于住居希臘的同齡者[18]。

3.6 借鑒共同土壤學(xué)說(shuō)

鐵蛋白增高與胰島素抵抗/糖尿病或代謝綜合癥的相關(guān)研究報道很多，而且都肯定了二者密切相關(guān)[19.20.21]。代謝綜合癥是涉及糖和脂肪代謝障礙而發(fā)生糖尿病、冠心病、高血壓、肥胖等的綜合病癥。胰島素抵抗是代謝綜合癥的基礎；解釋代謝綜合癥的理論中就有共同土壤學(xué)說(shuō)，此也可引證鐵蛋白增高與心血管疾病同源之說(shuō)。

3.7 表觀(guān)遺傳的學(xué)術(shù)思想

表觀(guān)遺傳學(xué)（Epigenetics）是指胚胎時(shí)期受某種因素作用，基因的調控序列等被局部修飾（DNA序列沒(méi)有變化），而影響基因表達的效率以及表型。這種修飾可被細胞代間傳遞[22、23]。然而，胚胎發(fā)育完成后的生長(cháng)期乃至成年期，是否依然存在類(lèi)似的機制呢？我們對大鼠的低鐵干預實(shí)驗[17]支持‘依然存在類(lèi)似的機制’的觀(guān)點(diǎn)。當然，有待進(jìn)一步在分子水平上驗證，一旦證實(shí)，就可解釋絕經(jīng)后婦女的鐵蛋白增高的分子機制。

 

4.對冠心病的鐵源性機制的討論

4.1 鐵蛋白本身沒(méi)有毒性

體鐵蛋白增高可加劇心血管疾病的發(fā)展，但很難解釋致心血管疾病的機制。因為鐵蛋白是鐵的安全儲存形式，它的外部是蛋白質(zhì)，內核才是化合狀態(tài)的鐵；轉鐵蛋白是鐵的運輸形式，鐵原子也是被包裹于蛋白質(zhì)內，一個(gè)載鐵轉鐵蛋白分子可結合2個(gè)鐵原子，而通常只有1/3左右的載鐵轉鐵蛋白被鐵結合；鐵蛋白增高并不伴隨血漿轉鐵蛋白及其受體增高[24]。即使鐵蛋白增高比心血管疾病早些時(shí)候發(fā)生，受體未增加的細胞何以對轉鐵蛋白攝取增加？還是疑問(wèn)。

4.2 游離狀態(tài)的鐵微無(wú)其微

體內儲備鐵、轉運鐵及骨髓內造血的鐵三者處于動(dòng)態(tài)平衡；機體缺鐵狀態(tài)時(shí)，首先減少的是儲備鐵，而后才是轉運鐵和骨髓內的造血鐵；與此同時(shí)，載鐵轉鐵蛋白及其受體都會(huì )增加，以利細胞對鐵的攝取；當鐵攝入被滿(mǎn)足后，多余鐵就以鐵蛋白的形式儲存在肝、脾內；于是，載鐵鐵蛋白便合成加速，以防止游離鐵對組織細胞的損害；同時(shí)，血漿轉鐵蛋白及其受體都會(huì )減少。與轉鐵蛋白鐵呈動(dòng)態(tài)平衡的非轉鐵蛋白鐵（Non transferritin biding iron，NTBI）應是微無(wú)其微的。血管內皮細胞是否因接觸這些微量的非轉鐵蛋白結合鐵而受到氧化損傷？Daphne L van der等的研究結果是：NTBI與發(fā)生AMI危險之間尚無(wú)明顯相關(guān)，但低值的NTBI有減少AMI的危險性?xún)A向[25]。故，我們認為，可能是鐵蛋白協(xié)同ARP等其他因素共同作用的結果。

4.3 鐵的氧化作用如何發(fā)揮？

鐵作為氧化劑參與自由基的氧化損傷理論是公認的。即將代謝過(guò)程產(chǎn)生的氧自由基（O2—）轉化為氧化性更強的羥自由基（-OH）[26]，從而損傷生物膜。但鐵是如何失去蛋白的保護而參與氧化機制的？目前尚未見(jiàn)研究報道。

4.4 鐵蛋白是炎性反應產(chǎn)物

鐵蛋白可能同ARP一樣是機體對炎癥的反應標志物（它們都是由肝臟分泌，鐵蛋白增高多伴有ALP、ARP增高）。鐵蛋白增高或許是機體鐵代謝基因調控系統的一反饋信號。

小結

綜上，我們基于對文獻資料的分析，結合鐵代謝的相關(guān)研究成果，提出“高儲鐵水平與心血管疾病同源”的假說(shuō)。如果這一假說(shuō)被驗證，不僅有益于心血管疾病的防治，而且將各年齡階段的營(yíng)養特點(diǎn)有機地聯(lián)系起來(lái)，更有益于國民健康。

 

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