1.研究背景

由于生活條件的改善和醫療水平的提高，全世界范圍內的人口平均壽命已越來(lái)越長(cháng)，人口中中老年的比例在上升，世界正在步入老齡化，我國的情況也是如此。關(guān)注中老年男性健康和生活質(zhì)量已經(jīng)成為專(zhuān)業(yè)人員和全社會(huì )的共同責任。

1939年，Wernen首先提出“男子更年期綜合征”這個(gè)概念[1,2]。當時(shí)提出這個(gè)概念只是根據50歲以上男子出現的癥狀和婦女更年期綜合征相似，并無(wú)血清睪酮水平改變的證據[3]。由于睪酮是男性體內最重要的雄激素，它對于男性維持正常的性欲、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，特別是肌肉和生殖器官的蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)骨骼生長(cháng)與鈣磷沉積和紅細胞生成等發(fā)揮著(zhù)重要作用，所以學(xué)者紛紛圍繞血清睪酮水平改變來(lái)研究男子更年期綜合征[4]。隨著(zhù)微量檢測技術(shù)的進(jìn)步，近20年來(lái)許多學(xué)者紛紛從不同的角度證明血清睪酮水平確實(shí)隨年齡老化而減低[5，6]。其中比較有名的橫向研究是馬薩諸塞男子老齡化研究[7]，結論是男子從50歲以后平均每年血清游離睪酮(FT)下降1.2%，白蛋白結合睪酮(Alb-T)下降1.0%，總睪酮(TT)下降1.0%，而性激素結合球蛋白(SHBG)則升高1.2%。新近發(fā)表的巴爾的摩老齡縱向研究[8]進(jìn)一步提供了血清睪酮隨年齡老化下降的證據。這是一項老年生理學(xué)的開(kāi)放注冊研究，歷時(shí)已超過(guò)40年，對象大多數是中產(chǎn)階級，87%是白人。其中890例?甌救萘砍渥閼吣扇敕治觶鄄炷甏?960年至2000年。研究結果證實(shí)年齡對總睪酮和游離睪酮指數(FTI，根據TT/SHBG計算)有獨立的縱向影響，血清總睪酮的下降系數為-0.11mmol/L/yr，FTI為-0.05mmol/L/yr。巴爾的摩老齡研究從縱向證明血清睪酮水平隨年齡老化而下降。于是奧地利泌尿學(xué)會(huì )在1994年歐洲的男科學(xué)研討會(huì )上提出中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征（Partial androgen deficiency in aging male，PADAM）。這個(gè)概念在1998年2月被第一屆國際老年男性醫學(xué)會(huì )議所公認。這就是說(shuō)，男性的雄激素分泌在青年期達到頂峰后逐漸下降。

脫氫表雄酮（DHEA）是20世紀的重要發(fā)現之一，是人體內合成的多種性激素的前體，在男性體內DHEA通過(guò)生物酶的作用，神奇地轉化成雄烯二醇、睪酮、雌二醇等不同激素[9]，因而有美國科學(xué)工作者將其稱(chēng)為“激素之母”。睪酮的合成步驟見(jiàn)圖1。正常成年男性體內部分雄激素從脫氫表雄酮（DHEA）轉化[26]得來(lái)。即便如此，目前，DHEA在維持雄激素功能中所具有的作用仍然不確定，圍繞DHEA在男性更年期綜合征發(fā)病機制中的作用仍 然有較多爭議。但普遍認為，男性最佳的身體功能總是伴隨著(zhù)最高的DHEA水平，低水平的DHEA與一般健康狀態(tài)下降相一致，可以引起全身性的衰老，生活水平下降。美國麻省從事老年研究的Feldman（1994）等分析總結了40~70歲男子的性功能和活力，結果在測定的17種激素中，只有DHEA與ED具有直接的一致性[7]，隨著(zhù)DHEA水平的降低，ED的發(fā)生率增加。這個(gè)結果進(jìn)一步被Reiter（2000）所證實(shí)。中老年男性的腎上腺功能與睪丸間質(zhì)細胞的功能同步變化。但是，在腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素保持穩定或輕微升高的情況下，具有微弱雄激素作用的DHEA卻顯著(zhù)降低。

圖1睪酮的合成與代謝

二氫睪酮（DHT）是T在5α-還原酶作用下的代謝產(chǎn)物，見(jiàn)圖1中睪酮的合成與代謝。DHT的雄激素活性比睪酮更強。血清中二氫睪酮同睪酮一樣，涉及到男性性征的發(fā)生、發(fā)育和生殖功能等多個(gè)環(huán)節。上面提到，隨著(zhù)年齡的變化，血清中的T、DHEA的濃度也有變化，致使DHT的濃度也發(fā)生改變。

圖1給出了這些甾體激素的代謝過(guò)程及其相互關(guān)系。從圖中可見(jiàn)，DHEA在機體內可以轉化為睪酮和二氫睪酮。睪酮還可以在芳香化酶的作用下生成雌激素。隨著(zhù)年齡的變化，血清中的T、DHT、DHEA的濃度也有變化。其相互的關(guān)系也發(fā)生了一些變化。為了了解這些變化，本文采用新穎的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（APPI電離源）的方法定量測定了49例不同年齡的中國男性血清中T、DHT、DHEA的濃度，旨在初步研究血清中T、DHT、DHEA的濃度與年齡的關(guān)系，以便能對PADAM的研究提供合適的參考。

2.研究方法和對象

本研究中的49例對象均為北京地區成年男性

(1)近期有應用與本研究相關(guān)激素治療者；

(2)性腺或腎上腺機能有異常者；

(3)重要器官?lài)乐丶膊』颊吆蛢确置诓』颊摺?/P>

抽取血標本的時(shí)間均在上午6～10時(shí)。年齡范圍：21～83歲。為了了解血清中T（總睪酮）、FT（游離睪酮）、DHT（二氫睪酮）濃度與年齡之間的關(guān)系，特將49例研究對象分為2組：第1組，＜40歲，26例；第2組，＞＝40歲，23例。

血清標本的測定：采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS法）進(jìn)行。具體方法將另文報道。方法學(xué)的靈敏度：對于睪酮、二氫睪酮及脫氫表雄酮的最低定量濃度分別為20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml。方法學(xué)穩定，符合本研究的要求。

3.研究結果

49例男性血清睪酮、二氫睪酮和脫氫表雄酮含量測定結果見(jiàn)表1。睪酮、二氫睪酮、脫氫表雄酮隨年齡的變化趨勢圖見(jiàn)圖2。表2到表4所給出的是使用SPSS 10.0作簡(jiǎn)單的單因素方差分析結果。

統計學(xué)的結果顯示，男性血清睪酮和脫氫表雄酮的水平在兩組間有顯著(zhù)的差異，但二氫睪酮的差異不顯著(zhù)。

表1兩組男性血清中睪酮、二氫睪酮和脫氫表雄酮的含量（pg/ml）

圖2兩個(gè)年齡組男性血清睪酮、二氫睪酮、脫氫表雄酮水平的比較

表2對兩組男性血清中睪酮濃度的單因素方差分析結果

表3對血清中二氫睪酮濃度的單因素方差分析結果

表4對血清中脫氫表雄酮濃度的單因素方差分析結果

4.討論

從本研究所得到的結果來(lái)看，這兩組男性血清睪酮、二氫睪酮和脫氫表雄酮含量均呈現了有意義的變化。一方面總睪酮和脫氫表雄酮均呈現顯著(zhù)性的年齡相關(guān)性，即隨著(zhù)年齡的下降而顯著(zhù)降低；而另外一方面，二氫睪酮卻并未呈現年齡的相關(guān)性。隨著(zhù)年齡增長(cháng)總睪酮的下降是一個(gè)自然現象，其主要原因是下丘腦—垂體—睪丸軸老化的結果。但是就血清DHEA來(lái)說(shuō)，其作為睪酮的前體物質(zhì)，卻也呈現與血清睪酮相似的變化趨勢。這一點(diǎn)可能提示隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，血清睪酮的減少是來(lái)自于更高階層的降低，而并非是睪酮本身代謝加速。此外脫氫表雄酮（DHEA)和硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)這些物質(zhì)都是來(lái)自于腎上腺，這些激素前體物的生成減少是否也是導致老年人睪酮水平下降的重要因素呢？這一現象值得我們在今后的研究中進(jìn)一步探討。正常成年男性體內部分雄激素從脫氫表雄酮（DHEA）轉化得來(lái)。圍繞DHEA在老年男性雄激素部分缺乏中的作用仍然有較多爭議。但普遍認為，男性最佳的身體功能總是伴隨著(zhù)最高的DHEA水平，低水平的DHEA與一般健康狀態(tài)下降相一致，可以引起全身性的衰老，生活水平下降。美國麻省從事老年研究的Feldman（1994）等分析總結了40~70歲男子的性功能和活力，結果在測定的17種激素中，只有DHEA與ED具有直接的一致性，隨著(zhù)DHEA水平的降低，ED的發(fā)生率增加[7]。通常，DHEA的分泌水平隨著(zhù)年齡的改變較其他激素均要顯著(zhù)，DHEA在20歲達到分泌高峰，以后開(kāi)始逐漸下降，40歲時(shí)，DHEA分泌水平僅相當于20歲分泌高峰的一半；50歲的男性DHEA水平僅相當于30歲男性DHEA峰值的30％；80歲時(shí)，僅相當于分泌高峰水平的5%。DHEA水平降低成為老年男性性腺功能低下者最具有穩定性的特征，因此，DHEA可以作為增齡的監測指標之一，對其進(jìn)行深入的研究可能在抗衰老和男性更年期綜合癥中亦具有重要意義。

此外，有意思的是在我們的實(shí)驗中，除了發(fā)現血清總睪酮的變化以外，本研究還發(fā)現了二氫睪酮水平并不隨年齡而改變。這一現象也與國內張元芳等人的報道所一致[10]。張元芳等認為，這可能是因為在睪丸分泌睪酮減少情況下，二氫睪酮與來(lái)自于周?chē)M織中的合成或釋放入血有關(guān)。這里姑且不探討導致這一現象的原因，僅就這一現象是否與老年男性常見(jiàn)的前列腺增生有關(guān)就是一個(gè)很有興趣的課題。值得我們在以后的研究中繼續探討。

在本研究中，我們僅僅初步完成了對兩個(gè)不同年齡組男性的激素水平測定和統計分析，樣本量較小，可能不具有代表意義。此外，由于男性體內雄激素水平受多種因素的影響，比如用藥、肥胖、不良生活方式和環(huán)境、精神心理作用、遺傳，故所測定的結果尚不能完全代表中國男性人體正常身體狀態(tài)下的激素水平，盡管如此，本文所報道的結果為我們今后的研究奠定了一個(gè)很好的基礎。

參考文獻：

1.Guo YL, Li HJ. Male climacteric syndrome ( andropause).Androl, 2004, 10:563-566.郭應祿,李宏軍. 男性更年期綜合征. 中華男科學(xué)雜志. 2004, 10:563-566.

2.伊藤, 直樹(shù) 等. 男性更年期的概念. 日本醫學(xué)介紹. 2003, 24 (l1)：496-499.

3.李江源. 中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征( PADAM)的診斷和治療研究進(jìn)展. 中國男科學(xué)雜志. 2002，16(3):163-167.

4. Morales A. and  Lunenfeld B.. Investigation, treatment and monitoring of late-onsethypogonadism in males. Standards, Guidelines and Recommendations of The International Society for The Study of the Aging Male (ISSAM).

5.應俊, 姚德鴻, 張慶華. 血清睪酮、游離睪酮、雙氫睪酮濃度與男性年齡關(guān)系的研究. 中國男科學(xué)雜志, 2000，14(1):13-15.

6.鄭曉春, 陳淑英, 鄭松柏, 楊儉英, 甘潔民, 金健華. 中老年男性血清辜酮、游離辜酮、雙氫辜酮和性激素結合球蛋白含量的變化. Chin J Androl， 2003，17(4):242-246.

7.Gray A , Feldman A ,Mekinlay JB , et al . Age, disease, and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab，1991，73:1016-1025.

8.Harman SM ,Metter EJ , Tobin JD ,et al . Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab，2001，86:724-731.

9.Buvat J. Androgen therapy with dehydroepiandrosterone. World J Ural，2003，21(5):346-355.