Research Progress on Probiotics in the Prevention and Treatment of Food Allergy in Children

鐘燕

（上海交通大學(xué)醫學(xué)院營(yíng)養系，上海200025）

    食物過(guò)敏（food allergy）近年來(lái)的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，成為影響人類(lèi)健康的全球性疾病［1］。據估計，全世界的平均發(fā)病率為4%~6%，主要影響人群為嬰幼兒。目前對食物過(guò)敏的治療策略仍以排除致敏食物為主，但該方法效果欠佳，一是會(huì )在很大程度上限制嬰兒或兒童的營(yíng)養攝入，容易導致?tīng)I養不良的發(fā)生；另外隨著(zhù)各類(lèi)新型食品成分和轉基因食品的大量出現，很難做到完全避免食物抗原的攝入［2］。盡管市場(chǎng)上有一些專(zhuān)門(mén)適用于食物過(guò)敏患兒的特殊食品，但是這類(lèi)食品通常價(jià)格昂貴，長(cháng)期使用給家庭和社會(huì )帶來(lái)巨大的經(jīng)濟負擔。而近年來(lái)的研究結果顯示，益生菌所特有的免疫調節作用可能對防治包括食物過(guò)敏在內的一些過(guò)敏性疾病具有一定作用。

    1 腸道菌群與食物過(guò)敏的關(guān)系

    有關(guān)食物過(guò)敏的發(fā)生機制現在認識還不是很清楚，其中包括遺傳和環(huán)境兩種因素［3］。流行病學(xué)研究證據提示，食物過(guò)敏發(fā)生率的增加可能與人類(lèi)生活環(huán)境，尤其是衛生條件的改善有關(guān)，并提出了“衛生假說(shuō)（hygiene hypothesis）”，認為隨著(zhù)現代環(huán)境衛生狀況的改善，兒童尤其是新生兒期發(fā)生感染以及暴露于微生物的機率逐漸減少，引起機體免疫系統發(fā)育不成熟，出現免疫功能紊亂，從而導致食物過(guò)敏和其他過(guò)敏性疾病的發(fā)生率增加［4］。食物過(guò)敏通常在大家庭中發(fā)生相對比較少，這可能與家庭環(huán)境復雜，使嬰幼兒接觸微生物抗原的機會(huì )比較多，即發(fā)生感染的概率也相對比較多有關(guān)，從而對嬰幼兒過(guò)敏性疾病產(chǎn)生了一定的保護作用。又如在非洲國家，由于衛生條件比較差，寄生蟲(chóng)感染非常流行，但在這些國家中，發(fā)生食物過(guò)敏現象卻非常少；而在歐洲和北美等國家中，衛生條件比較好、寄生蟲(chóng)感染發(fā)生率比較低，食物過(guò)敏的發(fā)生率卻非常高。有研究表明，寄生蟲(chóng)感染和過(guò)敏，都能使機體產(chǎn)生抗體IgE，但寄生蟲(chóng)感染能降低過(guò)敏疾病的發(fā)生［5,6］。與健康個(gè)體相比，食物過(guò)敏者除了體內特異性IgE水平顯著(zhù)升高以外，還存在Th1/Th2型免疫反應失衡，Th2型反應（分泌IL4，IL5，IL13等細胞因子）過(guò)強而Th1型反應（分泌IFNγ，IL12，IL18等細胞因子）受抑制［7］。而“衛生假說(shuō)”認為適度的微生物刺激是形成機體正常免疫功能和口服耐受所必需的，有利于誘導Th0細胞向Th1細胞分化，同時(shí)抑制Th2細胞反應，從而起到免疫平衡作用［8］。

    近年來(lái)人群和動(dòng)物研究結果均提示腸道菌群的構成與食物過(guò)敏的發(fā)生有關(guān)。生命早期腸道菌群的形成通過(guò)調節機體免疫功能而誘導免疫耐受的產(chǎn)生。與健康兒童相比，食物過(guò)敏患兒腸道內的有益菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌和梭狀芽胞桿菌的數量低，而需氧菌如大腸桿菌和鏈球菌數量占多數［9］。一項在日本進(jìn)行的研究顯示，在早期發(fā)生食物過(guò)敏的嬰兒與非過(guò)敏嬰兒相比，腸道雙歧桿菌菌種的構成不同，前者以成人型雙歧桿菌（鏈狀雙歧桿菌）為主［10］。Core等對3~6個(gè)月嬰兒腸道菌群的分析結果顯示，發(fā)生濕疹嬰兒的假小鏈雙歧桿菌檢出率更高。研究顯示，無(wú)菌動(dòng)物在無(wú)菌的環(huán)境下生長(cháng)，若持續給予微生物接觸，對動(dòng)物免疫系統的成熟有很大的影響，并且現已被證實(shí)，無(wú)菌動(dòng)物不僅對病原免疫應答缺陷，而且缺乏免疫耐受性。因此，對口服傳遞的抗原，Th2型免疫應答過(guò)度表達，最終導致過(guò)敏的發(fā)生。但給予這些動(dòng)物口服添加無(wú)致病性的乳酸菌，能使它們重新建立口服耐受，并對宿主免疫系統的生長(cháng)與成熟以及免疫調控起到了重要作用［11］。

    2 益生菌防治食物過(guò)敏的作用

    益生菌作為腸道微生態(tài)的平衡者和腸黏膜免疫系統調節者，最早是被用于特異性濕疹的臨床治療，并取得了較好的效果，之后有不少研究證實(shí)益生菌對預防和治療食物過(guò)敏也有一定的作用。有研究者給予有過(guò)敏性疾病史的孕婦服用乳酸桿菌LGG（LactobacillusGG），其子女從出生后至6個(gè)月也給予LGG，結果嬰兒過(guò)敏性濕疹的發(fā)生率較對照組下降50%［12］。同時(shí)，對過(guò)敏性濕疹高危嬰兒進(jìn)行4年追蹤研究發(fā)現，53名服用LGG嬰兒中有14名患過(guò)敏性濕疹，而服用安慰劑組的嬰兒有25名發(fā)病［13］。這表明益生菌對食物過(guò)敏的發(fā)生具有一定的預防作用。研究發(fā)現LGG能下調過(guò)敏嬰兒IgE抗體的產(chǎn)生，緩解牛乳過(guò)敏兒過(guò)敏性皮炎的癥狀。給予食物過(guò)敏動(dòng)物益生菌之后，其OVA特異性IgE，總IgE和IgG1降低，肥大細胞脫粒和鼠尾上的癥狀有所減輕［14］。

    3 益生菌防治食物過(guò)敏的可能機制

    益生菌對食物過(guò)敏個(gè)體免疫功能的調節作用機制目前研究尚不清楚。益生菌可明顯地調節健康者和過(guò)敏者單核細胞的吞噬能力。乳酸桿菌可以降低牛奶過(guò)敏者吞噬細胞過(guò)度活化的過(guò)程，這可以通過(guò)嗜中性細胞和單核巨噬細胞的吞噬細胞受體表達下調來(lái)證實(shí)。與此相反，當健康者食用含有乳酸桿菌添加成分的奶制品時(shí)，吞噬細胞受體出現上調現象。由于細胞因子在不同的濃度范圍內具有不同的免疫調節效果，因此，這種吞噬細胞受體表達的不同可能與過(guò)敏時(shí)的基礎水平不同有關(guān)。雙歧桿菌和乳酸桿菌可增加IgA的產(chǎn)生，同時(shí)增強對有害抗原IgA的反應。因IgA反應的加強可以阻止一些潛在性食物致敏原對腸黏膜的侵入，下調腸腔的高反應性。有證據表明，益生菌可激活產(chǎn)生IgA的B細胞群，這可能與正常腸腔微生態(tài)環(huán)境組成成分的作用有關(guān)；另一方面也可能與阻止M細胞協(xié)助致病原通過(guò)腸道集合淋巴結，誘導過(guò)敏有關(guān)。此外，益生菌可介導CD4+Th的前體Th0向Thl分化。同時(shí)，益生菌對天然的食物蛋白也具有免疫調節作用。純化的酪蛋白可上調牛奶過(guò)敏者體內IL4和IFN7的含量，而經(jīng)乳酸桿菌GC降解后的酪蛋白可下調IL4的含量，但對IFNγ的釋放無(wú)作用。

    另一方面，隨著(zhù)人們對腸黏膜面Toll樣受體（Tolllike receptors, TLRs）的認識和深入研究，發(fā)現該受體可能是微生物發(fā)揮免疫調節作用時(shí)信號傳導的門(mén)戶(hù)蛋白。Toll樣受體家族是從果蠅到人類(lèi)進(jìn)化中保留下來(lái)的高度保守分子家族，在啟動(dòng)機體固有免疫應答中發(fā)揮中心作用，目前已知的有11種TLR家族成員。TLRs作為一種模式識別受體（patternrecognition receptors, PRR），主要分布于免疫細胞以及同外界相通的腔道上皮細胞表面，在巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞等專(zhuān)職抗原提呈細胞表面的表達尤其豐富，能夠識別特異性的病原相關(guān)分子模式（pathogenassociated molecular patterns, PAMP），如細菌壁的脂多糖、多肽糖、胞壁酸等結構成分，以及細菌CpG DNA（非甲基化的含胞嘧啶—鳥(niǎo)苷酸DNA）基序結構。TLR能對不同的PAMP進(jìn)行識別，并被激活，然后作用于細胞內的接頭蛋白分子MyD88和Toll/IL1受體區域，通過(guò)信號途徑可活化細胞內一系列信號分子，主要是NFκB途徑的活化，導致包括細胞粘附分子、炎性細胞因子、急性期反應蛋白、轉錄因子及其亞單位、NO合成酶等基因的表達［12］。根據最近幾項研究結果，提示益生菌中的雙歧桿菌和乳酸桿菌可能主要是通過(guò)結構中的CpG DNA基序實(shí)現免疫調節作用，其特異性作用受體是TLR9，而缺失TLR9基因的鼠也無(wú)法從這些微生物受益［15］。研究發(fā)現，CpG DNA基序可以通過(guò)TLR9信號通路調節免疫功能狀態(tài)而防治炎癥性腸病的發(fā)生［16］。體外研究顯示，CpG DNA基序與TLR9受體作用后，主要依賴(lài)MyD88/IRAK信號轉導通路發(fā)揮作用，該通路是TLR9的下游效應因子，最終激活NFκB，之后進(jìn)一步引起下游生物效應的發(fā)生，刺激機體免疫功能，如促使Th1型免疫反應，有利于IL12和IFNγ等細胞因子的產(chǎn)生，并抑制Th2型反應。

    迄今為止，益生菌對防治食物過(guò)敏的發(fā)生可能具有適度的作用，作用效果可能與實(shí)驗設計、所選擇的益生菌種類(lèi)、補充時(shí)間等因素有關(guān)。因此，今后還需要更多的大樣本隨機對照研究以充分闡明益生菌在防治食物過(guò)敏中的作用及其作用機制，從而為食物過(guò)敏的防治找出一條切實(shí)可行的途徑。

參考文獻：
1Baral VR, Hourihane JOB Food allergy in children Post Med J, 2005， 81：693-701
2Zeiger RS Food allergen avoidance in the prevention of food allergy in infants and children 2003， 111：1662-1671
3Genetic and environmental risk factors for the develop Bengt Bj?rkseten ment of food allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005, 5：249-253
4Strid J, Hourihane J, Kimber I, et al Disruption of the stratum corneum allows potent epicutaneous immunization with protein antigens resulting in dominating systemic Th2 respones Eur J Immunol 2004， 34：2100-2109
5YazdanbakhshM,Kremsner PG, Van Ree R Allergy, Parasites, and the Hygiene Hypothesis Science, 2002, 296 (5567)：490-494
6Maizels RM Infections and allergyhelminths, hygiene and host immune regulation CurrentOpinion in Immunology, 2005, 17 (6)：656-661
7Sampson HA Update on food allergy J Allergy Clin Immunol 2004， 113:805-819
8Nieuwenhuizen NE, Lopata AL Fighting food allergy：current approaches Ann N Y Acad Sci, 2005， 1056：30-45
9Marko Kalliom?ki, Erika Isolauri Role of intestinal flora in the development of allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003， 3：15-20
10Suzuki S, Shimojo N, Tajiri Y, et al Differences in the composition of intestinal Bifidobacterium species and the development of allergic diseases in infants in rural Japan Clin Exp Allergy 2007， 37:506-511
11SudoN,Yu XN,Aiba Y, et al An oral introduction of intestinal bacteria prevents the development of a longterm Th2skewed immunologicalmemory induced by neonatal antibiotic treatment in mice Clin Exper Allergy, 2002, 32(7)：1112-1116
12Shafr itz, YokoiH, SaitohT, MakazanaYAn immunoradiometric assay for thymosin alpha 1 J Immunoassay, 1996, 17(1)：85-100
13GiulianiC,NapolitanoG,MastinoA, etal Thymosin alpha1 regulates MHC class I expression in FRTL5 cells at transcriptional level Eur J Immunol, 2000, 30(3)：778-786
14RoyR, Singh SM, ShankerA, etalMechanism of thymocyte apoptosis induced by serum of tumor bearing host：the molecular events involved and their inhibition by thymosin alpha 1［J］ Int J Immunopharmacol, 2000, 22(4)：309-321
15Watson JL, McKay DM The immunophysiological impact of bacterial CpG DNA on the gut Clin Chim Acta 2006， 364：1-11
16Obermeier F, Dunger N, Strauch UG, et al CpG motifs of bacterial DNA essentially contribute to the perpetuation of chronic intestinal inflammation Gastroenterology 2005， 129：913-927