The Preventive Role and Mechanism of SCFAs on Colon Tumor and the Inflammation of Intestinal Tract

孫建琴 徐丹鳳

（復旦大學(xué)附屬華東醫院營(yíng)養科，上海200040）

    短鏈脂肪酸是微生物發(fā)酵的重要終產(chǎn)物。在人體腸道中生成的SCFAs中，研究較多的是丁酸。丁酸對維持結腸健康起到重要作用，它不僅是腸道上皮細胞的能源來(lái)源，而且還發(fā)揮其他多種復雜的作用，如抑制結腸癌變、炎癥與氧化應激。

    1 丁酸和結腸癌變

    1.1丁酸與結腸癌

    丁酸對人類(lèi)腸道健康的有益作用之一就是預防和抑制結腸癌變。近來(lái)有研究認為，下調人體結腸癌組織中的丁酸運載體（MCT1和SMCT1）的數目［1］，使腸道細胞中丁酸的攝取和代謝減少，會(huì )影響結腸癌的發(fā)展。另外，SMCT1的活性和無(wú)瘤生存率呈正相關(guān)［2］。而且，在腺瘤性息肉或結腸癌病人的腸腔樣本中發(fā)現，他們的丁酸與乙酸的比值低于對照組的健康人［3］。盡管有設計良好的動(dòng)物模型已證明丁酸對結腸直腸癌的發(fā)生有保護效應［4，5］，但是仍缺乏直接證據證明丁酸對人體癌癥發(fā)生有保護效應。
    目前了解丁酸對腫瘤發(fā)生的影響都基于體外細胞研究。眾多體內外實(shí)驗表明，腫瘤細胞株暴露于丁酸時(shí)，丁酸可誘導癌細胞凋亡、抑制癌細胞株增殖、促進(jìn)癌細胞分化出更多表型，通過(guò)多種途徑共同發(fā)揮抗癌作用［6］。人群（干預）研究大多關(guān)于SCFAs對腸道細胞增殖的作用。丁酸刺激細胞增殖通常局限于基底隱窩［7］。隱窩表面增殖區的擴大已被認為是癌癥生成易感性增加的生物標志［8］。用丁酸灌腸劑治療活動(dòng)期UC病人兩周后，結腸活組織檢查可見(jiàn)隱窩上部的增殖率降低，增殖率值低于對照組的健康受試者［9］。

    1.2丁酸抗癌作用的機制

    丁酸可以預防和延緩結腸直腸癌的發(fā)生。盡管精確的機制尚未闡明，丁酸對細胞功能的影響可能是因為它可通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)來(lái)調控基因的表達［10］。這可導致組蛋白的超乙酰化（hyperacetylation），增強轉錄因子對核仁小體DNA(nucleosomal DNA)的可及性。丁酸還有其他的細胞內靶目標（ntracellular targets），包括非組蛋白的超乙酰化，DNA甲基化改變，組蛋白磷酸化的選擇性抑制和細胞內激酶信號系統的調節［10］。這種作用的多樣性是丁酸調節基因表達的基礎，從而影響細胞凋亡和細胞周期的關(guān)鍵調節。
    結腸癌患者中，腫瘤和血清中幾種纖維蛋白溶酶系統（PPS）組分水平增加，導致腫瘤細胞表型更具侵襲性，預后更差。體內外研究證實(shí)，丁酸可通過(guò)降低血纖維蛋白溶酶原激活劑活性的方式，改變纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶系統（PPS）組分的平衡。
    對多種結腸癌細胞株進(jìn)行研究，發(fā)現丁酸還可以增強解毒酶谷胱甘肽s轉移酶（轉移因子）的活性，抑制促衰變因子（DAF）的表達［11］和激活轉移金屬蛋白酶原［12］，對腫瘤細胞的轉移起抑制作用。最后，通過(guò)調節兩種血管發(fā)生關(guān)聯(lián)蛋白，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)和缺氧誘導因子(HIF)1α，丁酸還可抑制腫瘤誘導血管生成［13］。

    2 丁酸與腸道炎癥

    2.1 丁酸與結腸營(yíng)養與防御

    腸道（尤其是結腸）上皮，終身都存在大量的微生物及其產(chǎn)物。因此，腸上皮細胞必須適時(shí)的發(fā)覺(jué)和應答這些腸道內物質(zhì)引起的免疫攻擊，把炎癥控制在較低水平，維持腸道正常的生理狀態(tài)。然而，在某些狀態(tài)下，例如炎癥性腸病，這種免疫控制就會(huì )被破壞。
    許多體內外研究證實(shí)，細菌代謝產(chǎn)物，如丁酸，可能會(huì )影響宿主免疫應答。由于丁酸是結腸上皮重要的能量來(lái)源，如果腸內SCFAs缺乏或丁酸無(wú)法氧化會(huì )導致結腸上皮營(yíng)養缺乏，短期內會(huì )造成粘膜萎縮，長(cháng)期會(huì )造成“營(yíng)養性結腸炎”。有研究報道，手術(shù)（例如Hartmann氏手術(shù)）改行腸道后，出現炎性并發(fā)癥時(shí)，會(huì )改變腸內丁酸的濃度和/或丁酸的氧化水平，腸道內SCFAs的濃度也顯著(zhù)下降［14］。潰瘍性結腸炎（UC）病人糞便中丁酸的濃度有報告增加的，也有報告減少的，但是都高于改道性結腸炎病人的水平。此外也有報道稱(chēng)，氧化丁酸可以降低活動(dòng)期UC病人腸粘膜的能力［15］，但穩定期UC病人體內丁酸氧化正常，這說(shuō)明UC病人中腸道粘膜中丁酸氧化異常并不是主要缺陷。

    2.2 丁酸對結腸炎癥的臨床干預研究

    丁酸對結腸炎癥的研究，大多數以中重度UC病人為重點(diǎn)。盡管有些對照研究沒(méi)有發(fā)現使用含丁酸或SCFA混合物的灌腸劑對UC病人的有利作用或僅有臨床改善趨勢，但是大多數研究都顯示，丁酸對臨床指標和炎癥指標有顯著(zhù)改善［17］。因為UC患者，尤其是有并發(fā)癥者，不能長(cháng)期使用直腸灌腸劑，因此給予口服可發(fā)酵的膳食纖維和含丁酸的腸溶片。這些藥物(每天4g丁酸)結合5氨基水楊酸，或單獨使用5氨基水楊酸，可明顯提高輕中度潰瘍性結腸炎患者的疾病活動(dòng)評分［18］。
    在結腸炎患者中進(jìn)行的研究認為，腸道內給予丁酸或攝入膳食纖維不一定可以緩解全部患者的炎癥和臨床癥狀，但可改善活動(dòng)期UC病人的炎癥和癥狀。此外，在緩解期UC病人中得到的結果提示丁酸可能對預防炎癥起作用。

    2.3 丁酸抗炎作用的機制

    除了作為腸道細胞主要的能量來(lái)源，丁酸還可直接發(fā)揮免疫調節作用。丁酸抗炎作用中最常研究的就是對核因子κB(NFκB)活化的抑制［19］。核因子κB是一種轉錄因子，可控制炎性細胞因子、趨化因子基因編碼的表達，誘導炎癥反應酶，如誘導一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2、粘附分子、生長(cháng)因子，一些急性反應蛋白和免疫受體。在UC病人中研究，丁酸可以使粘膜中已增高的活性NFκB水平降低［16］。一些體內外研究已經(jīng)證實(shí)，丁酸是通過(guò)抑制NFκB發(fā)揮抗炎作用的［20］。丁酸還可通過(guò)抑制干擾素γ產(chǎn)生和/或信號［21］和上調過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)［22］來(lái)發(fā)揮抗炎作用。PPARγ是一種配體活化轉錄因子，在結腸上皮細胞中高效表達，它通過(guò)活化來(lái)發(fā)揮抗炎作用。UC病人未發(fā)炎的結腸黏膜中PPARγ蛋白表達比對照組低60%［23］。
    通過(guò)特定的G蛋白偶聯(lián)受體，GPR41和GPR43，丁酸以及其他SCFAs可作為信號分子被識別。這兩個(gè)SCFA受體在免疫細胞中表達，大量存在于結腸黏膜中，它們可能在結腸黏膜對微生物活性的免疫監視中發(fā)揮作用［24］。現已發(fā)現的一些丁酸的抗炎活性機制，有助于觀(guān)察結腸補充丁酸后對結腸炎癥的臨床效果。

    3 丁酸和氧化應激

    氧化應激是由于活性氧和活性氮的生產(chǎn)與抗氧化防御機制之間的不平衡產(chǎn)生的，導致脂類(lèi)、蛋白質(zhì)和DNA損傷等級聯(lián)反應。一些證據表明，丁酸可以調節氧化應激。用丁酸預培養大鼠［25］或人類(lèi)［26］的離體腸道細胞，結果顯示H2O2誘導的DNA損傷顯著(zhù)減少。攝入抗性淀粉可以降低大鼠由高蛋白飲食引起的腸道細胞DNA損傷水平，這種DNA損傷和大鼠盲腸中丁酸的濃度成負相關(guān)［27］。
    丁酸降低氧化應激的機制目前仍不清楚。一般認為是丁酸影響DNA修復系統以及酶促或非酶促（抗）氧化劑系統的水平。另外，丁酸還可加強HT29細胞中谷胱甘肽S轉移酶的活性［28］，增強大鼠動(dòng)脈平滑肌細胞中過(guò)氧化氫酶的活性［29］。總之，丁酸通過(guò)影響細胞內抗氧化劑、DNA修復系統或（抗）氧化酶的活性，加強粘膜保護，防止氧化應激損傷，但人體內研究仍缺乏。

    結論
    近年來(lái)各種研究已經(jīng)證實(shí)丁酸是腸道內一個(gè)關(guān)鍵的代謝產(chǎn)物。但是這些研究主要是體外研究，動(dòng)物模型和一些臨床干預研究。應該更多地強調人體內研究，以明確丁酸對健康和疾病的作用。

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