很少有研究發(fā)現高蛋白質(zhì)攝入量對BMD有副作用等令人信服的證據。美國一項女大學(xué)生的橫斷面研究中，蛋白質(zhì)攝入量約2g/kg bw僅與所研究的一條前臂的BMD值下降有關(guān)。綜合這些研究表明，適量蛋白質(zhì)攝入量是維持骨骼完整性所必需的。因此，盡管能量攝入量隨年齡逐漸下降可能與能量消耗下降相稱(chēng)，但蛋白質(zhì)成比例減少可能對機體數個(gè)系統有副作用，包括骨骼肌和骨骼。

蛋白質(zhì)攝入量與骨質(zhì)疏松癥

    老年髖骨骨折患者普遍存在營(yíng)養不良。營(yíng)養不良者在住院期間仍然營(yíng)養攝入不足會(huì )惡化預后。一項涉及50天精確測量食物攝入量的營(yíng)養調查顯示，即使患者食物攝入充足，其攝食量仍不能滿(mǎn)足股骨頸低BMD值的髖骨骨折患者的需要。所有食物種類(lèi)都不足。因此，可能很難強行分離老年患者蛋白質(zhì)不足和能量不足的特異效應。營(yíng)養干預包括腸內或腸外給予食物補充劑或口服蛋白質(zhì)補充劑以糾正低蛋白攝入，這些營(yíng)養干預與改善髖骨骨折患者臨床結局有關(guān)。口服途徑較腸內或腸外途徑有明顯的實(shí)用性和心理上的優(yōu)勢。有關(guān)口服補充劑的研究中，盡管每天給予20g補充蛋白，但每天總蛋白攝入量處于推薦每日供給量范圍的下限（08g/kg bw）。因此，不存在蛋白質(zhì)攝入過(guò)量的風(fēng)險。補充措施充分地改善了骨折患者在康復中心的康復進(jìn)程。雖然補充措施的平均期限是30天，但補充措施結束后6個(gè)月，發(fā)現并發(fā)癥發(fā)生率（壓痛、重度貧血、肺部或腎臟感染，44% vs 87%）和死亡率（40% vs 74%）明顯減少。老年髖骨骨折患者住院時(shí)間不僅取決于醫療因素，也取決于患者的社會(huì )地位。口服補充措施研究中，整形外科和康復科中給予口服蛋白質(zhì)補充劑的患者的總住院時(shí)間明顯短于對照組的患者（均值，24d vs 40d）。盡管髖骨骨折患者補充蛋白質(zhì)和能量的有利作用因而被令人信服地確立了，但有趣的是確定是否這些作用僅與補充蛋白質(zhì)有關(guān)而不是與補充能量有關(guān)。這通過(guò)進(jìn)行一項平均年齡82歲的髖骨骨折患者結局的臨床試驗來(lái)確定。比較2組蛋白質(zhì)含量不同的營(yíng)養補充劑組。能量和礦物質(zhì)含量相等。蛋白質(zhì)補充組的臨床結局明顯好于對照組（有利結局：79% vs 36%對照組）。該結果證實(shí)營(yíng)養補充的益處僅與蛋白質(zhì)攝入量增加有關(guān)。
    第二步是證實(shí)是否通過(guò)口服補充劑糾正蛋白質(zhì)營(yíng)養不良會(huì )影響B(tài)MD。為了研究此假設，我們進(jìn)行了一項最近髖骨骨折的骨質(zhì)疏松癥患者的隨機雙盲安慰劑對照試驗。所有患者處于疾病的同一階段，大多數年齡很大，并且許多人有營(yíng)養缺乏。補充措施包括20g牛奶超濾的蛋白質(zhì)。82名患者（平均年齡807±12歲）隨機分配至蛋白質(zhì)補充組或能量相同的安慰劑組。處理期是6個(gè)月。給予所有患者每天550mg鈣，并且自研究開(kāi)始均給予200000單位劑量的維生素D以糾正任何潛在的的維生素D缺乏。與對照組相比，蛋白質(zhì)補充組前白蛋白水平增幅較大，表明依從性好。同樣地，蛋白質(zhì)補充組的IGF1和IgM水平增加更多（表4，圖1）。與早期研究一致，髖骨骨折后糾正蛋白質(zhì)缺乏與有利結局顯著(zhù)增多及住院患者康復治療時(shí)間約減少25%相關(guān)。將基線(xiàn)期變量輸入多重回歸模型以確定住院患者康復治療時(shí)間的預測因子。基線(xiàn)期血清IGF1、二頭肌強度和對蛋白質(zhì)補充組的隨機化可解釋該參數30%以上的變異（r2=0312，P＜00001）。這支持糾正近期髖骨骨折患者蛋白質(zhì)缺乏可能與增加循環(huán)IGF1水平有關(guān)的假設。同樣地，蛋白質(zhì)補充組并發(fā)癥較低發(fā)率與IGF1可能改善免疫功能的假設一致。這種生長(cháng)因子顯示促進(jìn)免疫活性細胞分化及調節免疫球蛋白分泌（圖2）。BMD受蛋白質(zhì)補充影響的最初假設得到證實(shí)：骨折1年后，對側近端股骨測量的BMD減少了僅一半的預期數量。

蛋白質(zhì)攝入量與骨代謝間關(guān)系中IGF-1的作用

    綜合上述資料，引發(fā)了令人興奮的可能性，即糾正老年虛弱對象的低蛋白質(zhì)攝入量可預防IGF-1增齡性下降，因而有利于預防跌倒或甚至維持BMD水平。法國一項縱向研究顯示低循環(huán)IGF-1水平可預測骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。
    有大量證據顯示衰老與蛋白質(zhì)攝入量、骨量和循環(huán)IGF-1水平等有關(guān)。實(shí)驗和臨床研究提示膳食蛋白質(zhì)能夠通過(guò)影響IGF-1的合成與活性而促進(jìn)合成代謝。膳食蛋白質(zhì)攝入量影響肝臟合成IGF-1及其在血漿中濃度。蛋白質(zhì)缺乏與循環(huán)IGF-1水平下降并導致肝細胞對生長(cháng)激素作用的抵抗和加速I(mǎi)GF-1的代謝。發(fā)現營(yíng)養不良患者存在低循環(huán)IGF-1水平，其營(yíng)養不良相關(guān)原因有多種，包括消瘦、神經(jīng)性厭食、腹部疾病和HIV感染。再投食與增加IGF-1水平有關(guān)。此外，適量蛋白質(zhì)攝入量能夠預防伴隨營(yíng)養缺乏的IGF-1下降。蛋白質(zhì)缺乏使數個(gè)靶器官對IGF-1不敏感。喂飼低蛋白飼料的生長(cháng)期大鼠給予IGF-1也不能糾正骨骼的線(xiàn)性生長(cháng)，盡管這項研究中給予的IGF-1劑量維持了正常的循環(huán)IGF-1水平。
    為了評價(jià)皮質(zhì)骨和小梁骨中早期細胞的反應，比較2組已完成線(xiàn)性生長(cháng)的雌性大鼠。一組喂飼正常飼料，另一組喂飼低蛋白飼料。2組飼料的能量含量一致。2周后收集組織形態(tài)學(xué)和生化資料。同期，低蛋白組血漿IGF-1明顯下降。接著(zhù)，為了研究對IGF-1的細胞反應，給予藥理劑量的重組10天。在10天期末收集同樣的組織形態(tài)學(xué)和生化資料。14天后低蛋白組，骨膜的骨形成明顯減少且礦物質(zhì)沉積率下降，表明成骨細胞的補充和活性都減少了（圖3）。蛋白質(zhì)攝入正常（15%酪蛋白）大鼠給予重組IGF-1 IGFBP3復合物后，增加了骨膜骨和小梁骨的形成，表明成骨細胞的補充和活性都增加了，而同樣的復合物對低蛋白組大鼠的這些變量不起作用。成年大鼠早期骨細胞對等能量蛋白質(zhì)限制的反應對所研究的骨細胞類(lèi)型是特異的：限制蛋白質(zhì)2周后，骨膜骨形成減少而小梁骨形成沒(méi)有變化。此外，低蛋白膳食誘導成骨細胞對位于2層膜的IGF-1抵抗。這些提示蛋白質(zhì)不足對象的循環(huán)IGF-1水平下降和/或成骨細胞對該生長(cháng)因子的抵抗可能對骨膜成骨細胞活性的改變起關(guān)鍵作用。同時(shí)，這些資料也指出用IGF-1處理蛋白質(zhì)不足患者可能不能改善骨骼的狀況。

    為了研究蛋白質(zhì)不足對骨質(zhì)疏松癥形成的特異性作用，制定一種實(shí)驗成年大鼠模型。喂飼大鼠低蛋白但能量含量正常的飼料以便任何變化能夠特異地歸因于蛋白質(zhì)不足。皮質(zhì)骨和海綿狀骨部位的BMD下降。這種BMD下降早于血漿IGF-1水平顯著(zhù)下降（-40%）。低蛋白膳食也改變激素狀態(tài)，導致2個(gè)月后動(dòng)情周期停止。為了確定是否低蛋白膳食的效應是由激素缺乏介導的，切除了低蛋白膳食大鼠的卵巢。2種干預處理對骨骼的負面效應證明是附加的，提示不同的作用機制（圖5）。組織形態(tài)學(xué)研究和骨重建生化標志物檢測顯示，低蛋白膳食誘導的BMD和機械強度下降伴隨骨形成和骨吸收失偶聯(lián)。蛋白質(zhì)限制也影響雄性大鼠骨骼；喂飼同樣低蛋白飼料的成年雄性大鼠皮質(zhì)骨和小梁骨變薄，機械強度下降及骨形成與骨吸收間失偶聯(lián)，盡管這些變化的發(fā)生慢于雌性大鼠。

    成骨細胞產(chǎn)生的局部IGF-1也能受到環(huán)境中氨基酸的影響。以時(shí)間—濃度依賴(lài)方式，精氨酸或賴(lài)氨酸增加培養的鼠科成骨細胞IGF-1和膠原的產(chǎn)生。同樣地，在羊肝細胞培養物中，生長(cháng)激素與氨基酸內容物協(xié)同控制IGF-1的產(chǎn)生和表達。這些資料清楚地表明細胞環(huán)境中蛋白質(zhì)和氨基酸內容物對骨細胞和肝細胞IGF-1產(chǎn)生起重要影響作用。因此，蛋白質(zhì)攝入量可能不僅調節循環(huán)IGF-1水平也調節某些靶器官中IGF-1的產(chǎn)生。

其他相關(guān)機制

    除了IGF-1的產(chǎn)生，蛋白質(zhì)缺乏也伴隨一些細胞因子的變化，如γ干擾素（INFγ）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、或轉化生長(cháng)因子β（TGFβ）等。循環(huán)TNFα和白細胞介素-6（IL6）水平通常隨增齡而升高。已有報道慢性心衰惡病質(zhì)患者的BMD與TNFα水平間存在負相關(guān)，提示細胞因子在骨丟失方面的可能作用。TNFα在激素缺乏相關(guān)性骨丟失、胰島素抵抗和一些靶器官對IGF-1抵抗等方面起關(guān)鍵作用。同樣地，有報道給低蛋白膳食大鼠喂飼某些氨基酸增加肝臟TNFα產(chǎn)生。幾項觀(guān)察指出氨基酸代謝與TNFα間有關(guān)聯(lián)。因此，給消瘦兒童再喂以牛奶而不是蛋白時(shí)，其氨基酸氧化較不顯著(zhù)。在這種狀況下，氨基酸分解和合成與TNFα水平相關(guān)。調節許多細胞因子合成與活性的營(yíng)養素攝入量能力及這些細胞因子控制骨重塑的主要作用揭示了與營(yíng)養素攝入量有關(guān)的許多細胞因子發(fā)揮控制骨骼研究的途徑。

結論

    大量證據顯示骨骼內穩態(tài)和骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險受食物攝入量影響，尤其是正在糾正蛋白質(zhì)營(yíng)養不良者。生長(cháng)激素/IGF-1/靶器官軸和多種細胞因子等在調節骨內穩態(tài)方面起樞紐作用。然而，與防治骨質(zhì)疏松癥的蛋白質(zhì)攝入量相關(guān)的確切機制還沒(méi)有完全闡明。