骨軟化
    骨軟化是以在骨轉換或骨內外膜等位置新骨樣組織礦化缺乏為特征。這導致未礦化骨基質(zhì)的堆積。骨基質(zhì)的平均礦物質(zhì)含量因而下降，且骨骼變軟。生長(cháng)期兒童，骨軟化不但涉及骨組織（骨軟化），而且也涉及生長(cháng)板（佝僂病）。佝僂病因而描述了生長(cháng)板軟骨缺乏礦化及其形態(tài)學(xué)結果。骨骼特征包括頭骨和肋骨軟化、胸腔畸形和長(cháng)骨畸形（弓形腿和外翻足畸形）。缺乏礦化導致面積骨礦物質(zhì)密度和骨礦物質(zhì)含量下降。放射學(xué)上，典型的佝僂病特征發(fā)生于長(cháng)骨生長(cháng)板，并且多見(jiàn)于尺骨遠端或在近膝部的脛骨和股骨生長(cháng)板處。該病特征包括骺板加寬、生長(cháng)板與干骺端間失去清晰的分界線(xiàn)及失去臨時(shí)鈣化區。

    骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松
    骨質(zhì)減少是骨質(zhì)疏松的先兆癥狀，簡(jiǎn)單定義為骨量減少（確切的說(shuō)是骨的缺少）。骨質(zhì)減少的結構基礎是小梁骨厚度下降或數量減少和/或骨皮質(zhì)厚度下降。目前兒科學(xué)中還沒(méi)有一般公認的骨質(zhì)疏松定義。然而，兒童不應僅根據骨礦物質(zhì)密度的統計學(xué)分布來(lái)診斷骨質(zhì)疏松。從兒科醫師的角度，當骨的堅固性不能適應機械需要時(shí)骨質(zhì)疏松就出現了，因為骨量低至一定程度（骨質(zhì)減少）且輕微損傷即已發(fā)生骨折。
    因此，在沒(méi)有礦化缺陷時(shí)，如果說(shuō)存在單位體積組織的骨量減少，則定義為骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松。如果說(shuō)骨礦化不良則意味著(zhù)礦化缺陷或骨軟化。因為這些情況的預防和治療的策略是不同的，所以明確區分它們是重要的。

胎兒和出生后骨發(fā)育的生理學(xué)和病理生理學(xué)

胎兒和出生后期間的骨骼適應

圖2出生后股骨骨干橫斷面生理性變化。在前6個(gè)月期間，外圈骨徑（直徑，d）增加約50%，而骨皮質(zhì)（1）厚度輕度下降。整個(gè)股骨縱向物理密度（3）下降約30%，盡管皮質(zhì)骨物理密度（2）下降僅7%。差異是因為骨髓腔相對較大，而骨髓腔中不含骨礦物質(zhì)。即使整個(gè)骨骼的物理密度下降，但絕對礦物質(zhì)數量增加了58%。然而，這些骨發(fā)育的最重要方面是機能上的，即因為骨幾何學(xué)的變化，骨強度增加了約3倍。復制得到了Rauch和Schoenau（Journal of Bone and Mineral Research, 2001, 16∶597-604）的同意。

    出生后，即發(fā)生了骨骼系統對子宮外環(huán)境重要的出生后適應。在出生后1個(gè)月內，長(cháng)骨骨礦物質(zhì)密度（物理密度）下降約30%。這大多數是因為骨髓腔迅速增加，其增加要快于骨皮質(zhì)的橫斷面（圖2）。這個(gè)過(guò)程通常稱(chēng)為“嬰兒生理性骨質(zhì)疏松”。然而，這是否說(shuō)明了出生后功能骨強度實(shí)際下降了則是可疑的，因為大多數兒童骨質(zhì)疏松——骨脆性增加——的重要判斷標準是缺乏的。
可以估計早產(chǎn)兒存在相同的出生后適應效果，不同的只是他們比足月兒發(fā)生的更早。許多研究在預產(chǎn)期時(shí)將早產(chǎn)兒和足月兒的骨進(jìn)行了比較，結果發(fā)現早產(chǎn)兒的骨礦物質(zhì)質(zhì)量和/或骨密度較低。這種比較方法是可疑的，因為早產(chǎn)兒已經(jīng)開(kāi)始了出生后適應過(guò)程，而足月新生兒還沒(méi)有開(kāi)始。因而，這些研究中發(fā)現的差異可能不一定是早產(chǎn)兒骨病的信號。
    這些出生后骨骼變化的原因不完全清楚，但可能是產(chǎn)生后機械刺激的變化對這些適應起了重要的作用。經(jīng)常胎動(dòng)沖擊子宮壁是阻力練習的宮內形式，結果，機械刺激在宮內要更高。出生后，嬰兒活動(dòng)一般沒(méi)有太大阻力，因而對骨骼的負荷要小得多。因此，為了改善肌力和長(cháng)骨的功能強度，似乎刺激早產(chǎn)兒的肌肉骨骼系統是合理的。事實(shí)上，最近的證據顯示被動(dòng)運動(dòng)范圍鍛煉引起骨礦物質(zhì)質(zhì)量增加，并有助于減少上述的早產(chǎn)兒出生后骨礦物質(zhì)密度下降。

骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的原因

    有機骨基質(zhì)礦物質(zhì)沉積不足或吸收增加是骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的原因。這可由慢性病引起，如神經(jīng)肌肉失調、長(cháng)期糖皮質(zhì)激素使用、內分泌疾病、營(yíng)養不良、或缺乏機械刺激。盡管前幾項是被廣泛公認的，但機械刺激的重要性長(cháng)期被新生兒學(xué)所忽視。然而，骨骼發(fā)育是為了滿(mǎn)足功能需要，因而骨發(fā)育以抵抗每日生活中施加在骨上的機械力。機械力的大小及骨骼對其感覺(jué)和反應性的能力對骨礦物質(zhì)含量和骨結構布局及骨強度起主要影響作用。在生理情況下，主要的骨應變來(lái)自肌肉收縮而不僅來(lái)自被動(dòng)的重力。按照Frost提出的力學(xué)穩態(tài)模型，骨組織不斷監控機械力引起的形變（圖3）。這種監控工作可能是通過(guò)骨細胞網(wǎng)絡(luò )進(jìn)行的。當骨形變遠離目標，骨細胞發(fā)出信號給效應細胞，而效應細胞接著(zhù)改變骨結構和骨量及由此的骨強度。通過(guò)這些適應變化，骨形變回到可接受的范圍，且內穩態(tài)得以維持。控制骨強度以適應機械力變化的這個(gè)反饋被稱(chēng)為骨發(fā)育的功能模型。這種肌肉-骨相互作用的重要性對宮內發(fā)生肌張力減退的新生兒尤為明顯，這類(lèi)新生兒可能在出生時(shí)已經(jīng)存在骨折了。然而，正如前述，在出生后階段，尤其是早產(chǎn)兒，機械刺激可能是一種預防骨丟失的重要治療工具。

圖3基于力學(xué)穩態(tài)理論的骨發(fā)育功能模型。骨發(fā)育受骨形變和骨強度間反饋環(huán)（黑箭頭）的調節。在胎兒和出生后生長(cháng)期，這種內穩態(tài)系統被迫不斷去適應外界挑戰。結果，骨的堅固性不斷被“向上”適應。然而，在不活動(dòng)期間，骨的堅固性也可能被“向下”適應，即骨變得虛弱了。營(yíng)養、激素和其它因素在各環(huán)節調整該調節反饋環(huán)（灰箭頭）。復制得到了Rauch和Schoenau（Pediatric Research, 2001, 50∶309-314）的同意。

宮內礦物質(zhì)積累

    在胎兒期，血漿鈣和磷水平高于分娩以后的水平。相對于成年期所見(jiàn)的血清濃度，胎兒循環(huán)血中降鈣素水平也升高，并伴有低水平的PTH和維生素D活性代謝產(chǎn)物，25(OH)D和1,25(OH)2D。胎兒在孕末期血漿鈣濃度高于母體，提示需要經(jīng)胎盤(pán)主動(dòng)轉運。然而，影響經(jīng)胎盤(pán)轉運鈣的因素未確定。總共30g鈣蓄積于胎兒體內，其中大多數是在孕末期蓄積的。
    最近資料提示，在足量基線(xiàn)攝入量的人群中母體補充鈣對新生兒骨礦物質(zhì)質(zhì)量沒(méi)有明顯影響。據估計，妊娠期鈣吸收增加主要滿(mǎn)足胎兒鈣需要。因此，美國現沒(méi)有推薦妊娠期增加鈣攝入量超過(guò)成人1000mg/d和青少年1300mg/d的足量攝入量。有限資料與妊娠期鈣目標攝入量是一致的，此目標攝入量至少接近適齡的足量攝入量。然而，據推測，特定情況，包括多胎妊娠或青春期妊娠等可能對胎兒和母體的骨礦物質(zhì)狀況會(huì )產(chǎn)生特殊的風(fēng)險。

出生時(shí)礦物質(zhì)內穩態(tài)的生理性變化

    出生時(shí)當剪斷臍帶時(shí)，鈣和磷的供應立即中斷。全血離子鈣迅速下降，約至16h時(shí)達到最低點(diǎn)10～12mmol/L。出生后隨著(zhù)血漿鈣下降，PTH濃度立即升高，并且在最初24～48h間升高數倍。可以預計新生兒這種PTH升高被用以通過(guò)增加破骨細胞代謝活性來(lái)維持鈣的內穩態(tài)。破骨細胞前體細胞的募集、激活和融合為確保滿(mǎn)足長(cháng)期鈣需要量而提供機制。盡管耦合骨吸收的新骨形成的機制不清楚，但適當的新骨形成應該伴有分娩后PTH所刺激的破骨細胞活性增加。結果，在出生后早期，長(cháng)骨骨干直徑的增加超過(guò)骨礦物質(zhì)質(zhì)量的丟失，從而維持（或改善）骨強度（圖2）。

早產(chǎn)兒骨軟化/佝僂病的原因

    早產(chǎn)兒，尤其是出生體重低于1500g（極低出生體重，VLBW）者與足月兒相比，有較高的顯著(zhù)礦物質(zhì)缺乏的風(fēng)險。大齡兒童，骨軟化/佝僂病通常是由于缺乏礦物質(zhì)的供應或攝取。盡管一些營(yíng)養素在早產(chǎn)分娩母親乳汁中最初是增加的，但鈣、磷、蛋白質(zhì)和其他骨礦物質(zhì)營(yíng)養素在未強化人乳中含量是不足以滿(mǎn)足VLBW嬰兒生長(cháng)需要的（表1）。然而，引起骨軟化/佝僂病的關(guān)鍵因子是缺乏磷。血清磷水平下降，且沒(méi)有足夠底物與有機骨基質(zhì)結合。

    對骨軟化風(fēng)險的早產(chǎn)兒的評價(jià)包括檢測篩查血清總鈣或離子鈣、磷和堿性磷酸酶活性。憑經(jīng)驗估計，早產(chǎn)兒堿性磷酸酶活性可接受上限可能是成人參考值范圍上限的5倍。因此，當血清堿性磷酸酶活性大于800IU/L，尤其當血清磷濃度同時(shí)低于45mg/L（＜1，45mmol/L）時(shí)，應該考慮骨軟化。然而，必須想到血清堿性磷酸酶是3種同工酶的總和：骨、肝和小腸等。由于該原因，血清酶水平的升高不一定是礦化缺陷的信號，也可能是因為高生長(cháng)率或肝功能紊亂。
    盡管過(guò)早的骨軟化基本上是礦物質(zhì)攝入不足的疾病而不是維生素D缺乏，但不清楚早產(chǎn)兒發(fā)生了多少維生素D依賴(lài)的鈣吸收，尤其是在出生后最初幾周內。已有的資料表明，嬰兒足夠的25OHD濃度伴有相對低的膳食攝入量。所有嬰兒（包括早產(chǎn)兒）應該每天接受400IU維生素D以避免骨軟化或佝僂病；沒(méi)有證據表明，更高的劑量或維生素D活性代謝產(chǎn)物使用賦予了任何額外的益處。

早產(chǎn)兒和新生兒礦物質(zhì)的需要量

    足量底物（包括礦物質(zhì)）的供應明顯是骨組織合成的前提。然而，僅在骨形成確實(shí)需要時(shí)才利用這些底物。它們的需要量由2個(gè)因素決定：骨長(cháng)度增加和骨橫斷面積的增加及由此的骨強度（骨寬度和皮質(zhì)骨厚度等增加）。足月新生兒在孕末期已儲備了大量礦物質(zhì)，并在分娩后接受足夠的礦物質(zhì)底物以滿(mǎn)足正常生長(cháng)和發(fā)育的需要。相反，早產(chǎn)兒不同因為其在出生時(shí)處于十分快速生長(cháng)和礦物質(zhì)蓄積期，表現出對骨軟化的易感。因此，骨軟化的臨床證據發(fā)生在30%～50%的喂以未強化人乳或為足月而不是為早產(chǎn)兒設計的配方乳粉的VLBW嬰兒。即使給VLBW嬰兒喂以180～200ml/d乳汁，假設鈣吸收率70%而磷為80%，則仍?xún)H提供了宮內所吸收鈣和磷水平的1/3。學(xué)術(shù)團體共同的意見(jiàn)是所有出生體重低于1500g的嬰兒將會(huì )得益于額外的強化。一些用于早產(chǎn)兒和新生兒牛奶的成分顯示在表1。
    盡管宮內和宮外環(huán)境存在差異，但許多作者假設早產(chǎn)兒照料的目的應該是達到宮內鈣蓄積率。然而，不知道是否嬰兒確實(shí)得益于達到該目的。最后，好像不管是否達到宮內鈣蓄積率，這些嬰兒的骨骼都將要適應于機械需要。

尿鈣和磷的排出量

    太快增加早產(chǎn)兒礦物質(zhì)的供應，尤其長(cháng)期腸內營(yíng)養不良后，可導致迅速增加鈣和磷的吸收。因此，增加了形成高鈣尿癥、腎鈣質(zhì)沉著(zhù)癥和腎結石等（所謂“再灌食綜合征”）的風(fēng)險。相反，腸鈣吸收下降通常伴隨磷吸收增加，因而導致高血磷、高磷酸鹽尿癥和代謝性酸中毒等。后者的狀況來(lái)自不健康的早產(chǎn)兒的報道，這些嬰兒分娩后不久即開(kāi)始被喂以含有大量強化人乳的膳食。
    因此，早產(chǎn)兒應該控制血清鈣和磷（3周齡前每周1次，3周齡及以后每2周1次），并測定尿鈣和尿磷排出量（隨機尿，3周齡開(kāi)始）。因為全天每次尿樣體積可能不同，按如下公式，鈣（和磷）與肌酐（Cr）的比值應該與24h尿肌酐平均排出量相關(guān)：

24h尿鈣（磷）排出量（mg/（kg·d））=Ca (P)/ Cr隨機尿（mg/kg）×9mg Cr/（kg·d）
或24h尿鈣（磷）排出量（mmol/（kg·d））=Ca (P)/Cr隨機尿（mmol/mmol）×008 mmol Cr/（kg·d）
早產(chǎn)兒尿鈣和磷升高或下降的診斷思路見(jiàn)表2。簡(jiǎn)而言之，可應用下面4條經(jīng)驗方法。
1、假如出現高血磷、高磷酸鹽尿和高鈣尿中2種情況，則應該考慮補充磷。
2、假如出現高血磷、高磷酸鹽尿和高鈣尿，則應該開(kāi)始或增加補充鈣。
3、骨軟化/佝僂病一般以如下情況為特征：高鈣尿、高磷酸鹽尿、高血磷、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及血清堿性磷酸酶活性增加等。
4、應用上述一種或多種血清和尿參數不能檢測骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松。

結論

    骨發(fā)育的研究長(cháng)期集中于骨礦物質(zhì)質(zhì)量和骨礦物質(zhì)密度的變化。通常的治療性干預僅通過(guò)各種營(yíng)養手段企圖最大化骨量。然而，這種理論研究的方法沒(méi)有直接針對與臨床相關(guān)的問(wèn)題，即骨發(fā)育的功能目的是什么？從功能角度，骨應該不是盡可能的重，而是必須盡可能堅固。因此，創(chuàng )造條件刺激骨變得更堅固是重要的。
    早產(chǎn)兒的骨病現在比20世紀80年代更少見(jiàn)，當時(shí)報道了極高的骨折率。這通常被認為只是改善營(yíng)養管理的結果。然而，同期通風(fēng)次數和固定大大減少，這在改善骨發(fā)育方面可能起重要作用。通過(guò)主動(dòng)利用圖3所示的肌肉-骨骼間關(guān)系，可達到臨床治療的進(jìn)一步改善。對VLBW嬰兒進(jìn)行的體力活動(dòng)計劃已顯示相對于不鍛煉的對照組，每天鍛煉四肢抵抗被動(dòng)阻力5～10min的VLBW嬰兒可增加體重、去脂組織、前臂長(cháng)和骨礦物質(zhì)含量。我們建議，功能骨生理學(xué)能夠用于改善早產(chǎn)兒和新生兒骨發(fā)育的策略制定。